伊布替尼三联体引发研究终止前预处理的骨髓瘤的临床反应数据

II期开放标签，多中心研究的结果表明，经过大量预处理的多发性骨髓瘤患者对依鲁替尼联合硼替佐米(Velcade)和地塞米松有反应。由捷克共和国俄斯特拉发市俄斯特拉发大学的罗曼·哈耶克(Roman Hajek)博士领导的作者发现，中位无进展生存期(PFS)为8.5个月(95%的置信区间[CI]为6.2 ?? 10.8)。个月)。未达到中位总体生存期(OS)。总体缓解率(ORR)为57%(95%CI，45–68%)，中位缓解时间为9.5个月(95%CI，6.9–10.6个月)。

尽管有这种临床活动，但由于严重和致命感染的最初增加，研究人员暂停了研究的入组。经过安全审查并实施了风险最小化程序，他们计划重新开放报名。Hajek等人最近在《欧洲血液学杂志》上写道：“但是，在可能重新开始入组时进行的功效评估表明，再增加患者入组就无法达到目标PFS，并且该研究终止了。” PCYC-1139招募了可测量疾病的成年MM患者，他们之前接受了多达3种治疗。自最近的治疗方案完成以来，所有患者均经历了进行性疾病(PD)。如果以前曾使用过硼替佐米，则患者一定不能对其产生抗药性。入组患者的ECOG表现状态为2或更高，并且具有足够的血液，肝和肾功能。 对患者先前使用的蛋白酶体抑制剂治疗进行了仔细检查：如果患者以前无反应或难治，或者在治疗过程中进展，则将其排除在外。在首次给予研究治疗药物前12个月内，浆细胞白血病，原发性淀粉样变性病或POEMS(多发性神经病，器官肿大，内分泌病，单克隆丙种球蛋白病，皮肤异常)综合征的病史也是排除因素。 74名患者开始研究治疗后发生研究入组暂停。降低风险的策略包括更改地塞米松剂量，以便在三联组合中将其有效地减半。作者还加强了他们的预防感染指南，并成立了安全审查委员会，该委员会每6周评估一次新感染率。有了这些新的防护措施，在冻结登记期间继续对登记的患者进行治疗。 除PFS主要终点外，该试验还考虑了多个次要终点。其中包括标志性时间间隔的ORR，OS，PFS率，响应持续时间和进展时间。联合治疗方案的安全性和耐受性也是次要终点。Hajek等人写道，该试验要求约125名患者在单侧0.025显着性水平上达到80%的功效，以测试中位数PFS≤8个月而不是≥12个月的原假设。 在第1到第8周期中，患者在第1、4、8和11天每天接受一次840 mg口服依鲁替尼联合皮下注射硼替佐米1.3 mg / m 2的治疗，最初在第1、2天给予20 mg口服地塞米松。 ，每个21天周期的4、5、8、9、11和12。修订后的方案将类固醇限制在第1、4、8和11天。 将第9到12周期扩展到42天，并相应调整所有三种药物的给药间隔。硼替佐米终止于第13周期及以后的周期。对于年龄大于75岁的患者，作者建议在第1到第12周期将地塞米松剂量调整为10 mg，然后在其他任何周期将其调整为20 mg。继续用依鲁替尼加地塞米松治疗，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。 在接受至少1剂研究方案的74名患者中，中位年龄为67.5岁，近三分之二(61%)为65岁或以上。同样，61%的患者仅接受过1种治疗，而39%的患者接受过2或3种治疗。之前最常见的治疗方法是地塞米松(88%)，硼替佐米(81%)，环磷酰胺(65%)，来那度胺(39%)和美法仑(31%)。作者确定39%的患者对最近的治疗无效。 中位随访时间为19.6个月(范围0.2≤24.6个月)。Hajek等报道，依鲁替尼的中位治疗时间为5.7个月(0.1-23.7个月)，硼替佐米4.5个月(0.0-12.6个月)和地塞米松5.6个月(0.1-20.1个月)。 。 将近四分之三的患者库(73%)经历了3/4级不良事件(AE)。AE对15%的患者致命。47名患者(64%)发生了任何等级的严重AE。11例患者(15%)出现肺炎;9例为3或4级，2例为5级肺炎。80%的患者(n = 59)发展成感染，包括肺炎，上呼吸道感染，支气管炎，结膜炎，鼻咽炎和泌尿道感染。有8例患者(11%)报告了致命感染为AE，其中4例由败血症引起的致命感染和4例由肺炎引起。约三分之一的患者发生任何程度的出血事件(n = 23，31%)。四名患者出现严重出血，其中1人死亡。心房颤动发生在7例患者中(9%)，在3例患者中为3/4级(4%)。 55名患者(74%)发生了PFS事件，中位随访时间为19.6个月。PFS中位数为8.5个月(95%CI，6.2-10.8个月)。Hajek等人估计20个月时的PFS为7%。 ORR为57%(95%CI，45-68)。其中包括一名完全缓解(CR)的患者。此外，有13名患者有“非常好”的部分反应，其他28位有部分反应。这42例患者的中位缓解时间为9.5个月(95%CI，6.9-10.6个月)，中位进展时间为10.6个月(95%CI，7.8-12.0个月)。在分析时，有27名患者(36%)死亡，并且未达到中位OS。Hajek等人估计24个月的OS为54%。 尽管本研究中任何级别的感染发生率(80%)与中位数随访9.4至33.4个月的其他血液系统恶性肿瘤中的依鲁替尼报道的发生率(68%〜78%)相似，但级别发生率≥3例感染(43%)高于先前报道的依鲁替尼(7–29%)感染率。但是，应该指出的是，与其他血液系统恶性肿瘤(每天420 mg或560 mg)相比，本研究中使用了更高剂量的依鲁替尼(每天840 mg)。在采用改进的安全协议后，已经参与该研究的患者中没有致命的感染，严重感染的发生率也较低。除感染外，安全性与个体研究药物的已知安全性一致。 相关阅读推荐：《伊布替尼—唯一获FDA三项突破性治疗指定药品》