Liso-Cel在CLL / SLL中显示出有希望的临床活动和安全性

根据I / II TRANSCEND CLL期的最新发现，先前接受依鲁替尼治疗的慢性高危慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者对CD19导向的CAR T细胞疗法lisocabtagene maraleucel的治疗反应良好，毒性可控。 004研究在2019年美国血液学学会年会和博览会上发表。先前在依鲁替尼(Imbruvica)上进展的高危慢性淋巴细胞性白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的患者对CD19导向的CAR T细胞疗法lisocabtagene maraleucel(liso-cel; JCAR017)和根据在2019年美国血液学会(ASH)年会和博览会上发表的I / II TRANSCEND CLL 004期研究的最新发现，该药物具有可控的毒性。

在11个月的中位随访中，可评估疗效的22例患者中有18例(81.5%)有缓解，其中45.5%的患者具有完全缓解(CR)或血液计数恢复不完全的CR是最佳总体缓解。共有9名患者同时接受了ibrutinib和Venetoclax(Venclexta)治疗失败。在这些患者中，总缓解率为89%(9例患者中的8例)，其中67%(n = 6)获得了CR作为最佳缓解。临床反应迅速，随时间推移而改善，并且深度持久。 在可评估为最小残留疾病(MRD)的20例患者中，到30天，血液中75%的患者和骨髓中检出的MRD达到了65%。在ibrutinib和venetoclax均失败的8例患者中，对于具有MRD状态的患者，血液中检出MRD的比例为87.5%，骨髓中为75%。 在复发的情况下，CR和无法检测到的MRD率仍然不足，特别是在使用单一疗法时。采用新疗法取得进展的患者预后很差。因此，对于复发性疾病的患者，尤其是那些既未使用BTK抑制剂又未使用Venetoclax的患者，仍需要有效的疗法。 Liso-cel是研究性的，针对CD19的明确组合物4-1BB CAR T细胞疗法，以相等的目标剂量CD8 +和CD4 + CAR + T细胞单独给予。如果您的产品成分明确，且CD8 +与CD4 +的比率变异性低，则不仅可能降低线下的毒性，而且还具有可预测的毒性。 TRANSCEND CLL 004招募了23例复发性/难治性CLL或SLL患者，这些患者不符合BTK抑制剂治疗或之前曾失败。如果高危疾病患者先前治疗≥2次失败，则可以参加该试验。具有标准风险疾病的患者必须接受≥3次既往治疗失败。所有参与者的ECOG绩效状态为0到1。 接受了淋巴结清扫化疗后，有9名患者接受了50×106总CAR + T细胞(剂量水平1)的licel输注，还有14名患者接受了100×106的CAR + T总细胞(剂量水平2)。响应由CLL 2008标准国际研讨会评估。通过血液中的流式细胞仪和骨髓中的下一代测序来评估MRD。 患者平均年龄为66岁，男性为47.8%，大病患者为34.8%。在生产CAR T细胞产品时，近四分之三(73.9%)的患者接受了桥接治疗，而83%的患者具有高风险特征，包括复杂的核型(48%)，del(17p; 35%)和/或TP53突变(61%)。患者接受过5疗程(2-11范围)的中值治疗，所有患者均接受过依鲁替尼治疗。 BTK抑制剂治疗和Venetoclax均在39%的患者中失败。该队列的基线特征与整个患者组相似。 一名患者在施用CAR T细胞之前发生了Richter转化，并被排除在功效分析之外。该患者获得CR的最佳反应。 到30天时，有22位患者中的15位(68%)有缓解。随着时间的流逝，有6位(27%)的缓解加深，包括3位从部分缓解(PR)变为CR的患者，其中2位未达到CR直到1年。在6个月时达到CR或PR的12例患者中，有10例(83%)在9个月时仍然有反应;Siddiqi说：“现在有8位用户一年或更长时间保持或实际上得到了改善。” 在15名外周血中未检出MRD的患者中，有12名(80%)保持了反应，而3名未进行Richter转化的患者。 所有患者在任一剂量水平上均发生任何级别的治疗紧急不良事件(TEAE);96%的患者发生≥3级。约74%的患者患有任何级别的细胞因子释放综合征(CRS)，而9%的患者患有3级CRS。没有4级或-5级CRS的病例。超过三分之一(39%)的患者患有神经系统事件，但只有5名患者具有3级或-4级神经毒性，而没有5级神经毒性。四分之三(75%)的患者接受托珠单抗和/或类固醇治疗CRS和神经系统事件。建立了托珠单抗和类固醇的早期干预措施以控制毒性。在双难治性亚组患者中，这些与CAR T细胞有关的副作用非常相似。 最常见的3/4级TEAE是贫血(78%)，血小板减少症(70%)，中性粒细胞减少症(56.5%)和白细胞减少症(43.5%)。17.4%的患者发生≥3级肿瘤溶解综合征。2例患者在剂量水平2发生DLT。都解决了。 大剂量组中有2例患者患有DLT。1名患有4级高血压，1名患者患有3级脑病，3级肌肉无力和4级肿瘤溶解综合征。通过目标淋巴结积直径(SPD)的总和来衡量，具有较高肿瘤负担的患者似乎更容易出现神经毒性。所有9名发生任何神经系统事件的患者的SPD值均大于15。早期白细胞介素(IL)-16和肿瘤坏死因子(TNF)的高水平也与神经系统事件的发生显着相关。IL-16和TNF水平与淋巴结肿瘤负荷直接相关。 相关阅读推荐：《伊布替尼—唯一获FDA三项突破性治疗指定药品》