曲美替尼的体外活性

MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子，能促进细胞增殖。 曲美替尼可通过抑制MEK抑制BRAFV600突变阳性癌细胞的生长。 BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移的黑色素瘤用曲美替尼治疗。

这两种药物是第一个被批准用于联合治疗黑色素瘤的药物，也是第一个被批准用于联合治疗黑色素瘤的药物，因为联合治疗黑色素瘤不能通过手术切除或在癌细胞已经扩散的情况下。 GSK1120212抑制MBP的磷酸化，而与Raf和MEK的同种型无关，IC50为0.92 nM至3.4 nM。GSK1120212证明没有抑制c-Raf，B-Raf，ERK1和ERK2的激酶活性。 GSK1120212对其他98种激酶没有明显的抑制活性。GSK1120212显示出对人结肠直肠癌细胞系的有效抑制活性。已知具有组成型活性B-Raf突变体的HT-29和COLO205细胞对GSK1120212最敏感，IC50分别为0.48 nM和0.52 nM。 带有K-Ras突变的细胞系对GSK1120212的敏感性范围很广，IC50为2.2-174 nM。相反，发现在B-Raf和K-Ras中均带有野生型基因的COLO320 DM细胞即使在10μM的情况下也能抵抗GSK1120212。GSK1120212处理24小时会诱导所有敏感细胞系中G1期的细胞周期停滞。 一致地，GSK1120212处理导致p15的上调大多数结直肠癌细胞系中的INK4b和/或p27 KIP1。GSK1120212抑制所有敏感细胞系的组成型ERK磷酸化。 GSK1120212诱导HT-29和COLO205细胞凋亡，但就凋亡诱导而言，COLO205细胞对HT-29细胞比HT-29细胞对GSK1120212更敏感。 GSK1120212阻止外周血单个核细胞(PBMC)产生肿瘤坏死因子-α和白介素6。 相关阅读推荐：《达拉非尼和曲美替尼治疗非小细胞肺癌效果》