维利帕尼(VELIPARIB)联合化疗治疗乳腺癌疗效如何？

BRCA1/2突变是目前已知的乳腺癌易感基因，携带BRCA1/2突变的乳腺癌患者因为肿瘤DNA的修复缺陷理论上能从PARP抑制剂的合成致死作用获益，这让HER-2(-)，BRCA1/2突变(+)晚期乳腺癌患者有了更多治疗选择。近日，临床肿瘤顶级期刊Lancet Oncology发表了一项前瞻性III期随机双盲对照临床研究BROCADE3的数据，其结果表明对于HER-2(-)，BRCA1/2突变(+)晚期乳腺癌患者，在紫杉醇+卡铂的双药方案基础上联合新型PARP抑制剂维利帕尼较单纯化疗能显著延长中位无疾病进展生存期(Progression-Free Survival,PFS)，维利帕尼联合化疗或许为这类乳腺癌患者的更优之选。

乳腺癌一直是全球女性最为关注的恶性肿瘤，在我国也超越肺癌高居女性恶性肿瘤发病率榜首。手术是乳腺癌患者唯一有可能实现治愈的手段，很多错失手术机会的晚期乳腺癌患者普遍预后不良。根据美国国立卫生研究院(National Institution of Health,NIH)的最新数据，晚期乳腺癌患者5年生存率只有27%，而对于转移性三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)患者，这一数值更是低至11%。 随着治疗手段的革新，晚期乳腺癌患者迎来了越来越多样化的治疗选择，其中靶向治疗更是引人瞩目。除了广为人知的HER-2靶点，BRAC基因突变也越来越被临床重视。约5%乳腺癌患者携带有胚系BRAC1/2基因突变，且这部分群体更多地出现在年轻患者和TNBC患者中。因为BRAC1/2基因突变的肿瘤细胞对于DNA损伤难以修复，导致肿瘤细胞对于PARP抑制剂和作用于DNA的铂类化疗药较为敏感。理论上对于BRAC1/2突变的乳腺癌患者，PARP抑制剂和铂类的联合应用将会达到1+1>2的效果，但也因为作用机理的部分重叠，二者也会存在交叉耐药。 维利帕尼(Veliparib /ABT-888)是一种具有高度选择性的PARP1和PARP2多聚酶小分子口服抑制剂，在II期临床研究中维利帕尼单药治疗BRCA1/2突变的复发性卵巢癌客观缓解率(Objective response rate,ORR)最高为35%，中位无疾病进展生存期(progression-free survival,PFS)为8.1个月，显示出了可观的临床抗肿瘤潜力。维利帕尼有别于其他PARP抑制剂的一大特点在于其选择性地抑制PARP聚合酶的活性，而不会将PARP蛋白捕获到DNA损伤修复中间体上，而这种捕获机制和药物的细胞毒性密切相关，联合化疗时则更能凸显这一优势。在BROCADE2 II期临床试验中，维利帕尼联合紫杉醇和卡铂的方案已经较单纯的双药化疗方案显示出了延长PFS和总生存期(Overall Survival,OS)的潜力，且两组安全性相当。扩大样本数量的BROCADE3 III期临床研究揭晓的数据表明，对于晚期HER-2(-)，BRAC1/2突变(+)乳腺癌患者，维利帕尼+紫杉醇+卡铂的三药方案能获得显著而持久的PFS改善，这一方案对于此类乳腺癌患者不失为新的更优之选。 相关阅读推荐：《治疗黑色素瘤的联合疗法》