曲美替尼(TRAMETINIB)的使用注意事项及药理毒理

新原发恶性病，皮肤和非皮肤：当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生，治疗开始前和用治疗，和联合治疗终止后监视患者新恶性病。出血：接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。静脉血栓栓塞：接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。心肌病：治疗前，治疗后1个月，其后然后每2至3个月评估LVEF.眼毒性：对任何视力障碍进行眼科评价。

对视网膜静脉阻塞(RVO)，永久终止MEKINIST.间质性肺疾病(ILD)：对新和进展性不能解释的肺症状不给MEKINIST.对治疗-相关ILD和肺炎永久终止MEKINIST.严重发热反应：当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时可能发生。严重皮肤毒性：监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级，和3和4级皮疹尽管中断MEKINIST3周内不改善终止用药。高血糖：在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。 临床药理学Trametinib是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的组成性激活，其中包括MEK1和MEK2.Trametinib在体外和体外抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞生长。 曲美替尼和dabrafenib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶。Trametinib和dabrafenib的联合使用与任一药物单独使用比较导致BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞株在体外更大抑制作用和在BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长的抑制作用。有BRAF V600突变-阳性黑色素瘤患者给予1 mg和2 mg trametinib导致肿瘤标志物剂量-依赖性变化包括磷酸化ERK的抑制，Ki67的抑制(细胞增殖的一种标志物)，和p27的增加一种凋亡的标志物。 在有实体肿瘤和BRAF V600突变-阳性转移黑色素瘤患者中单次-和重复-口给予后研究trametinib的药代动力学(PK)特征。 吸收：口服给药后，实现血浆峰浓度中位时间(Tmax)是药后1.5小时。单次2-mg口服剂量trametinib片均数绝对生物利用度是72%。单剂量0.125至10 mg后Cmax的增高与剂量正比例而 AUC的增加大于剂量正比例。重复剂量0.125至4mg每天后，Cmax和AUC二者随剂量成正比例增加。在稳态时AUC和Cmax受试者间变异性分别为22%和28%。 单剂量曲美替尼与高脂肪，高-热量餐给予时与空腹情况比较AUC减低24%，Cmax减低70%，和Tmax延迟约4小时。分布：Trametinib与人血浆蛋白结合是97.4%。消除：根据群体PK模型估算的消除半衰期是3.9至4.8天。 表观清除率是4.9 L/h.非临床毒理学未曾进行曲美替尼的致癌性研究。在细菌中回复突变，在哺乳动物细胞染色体畸变，和大鼠骨髓细胞微核评价研究Trametinib无遗传毒性。在人中Trametinib可能损害生育力。在雌性大鼠中给予trametinib在剂量≥0.016mg/kg/day(根据AUC约为人推荐剂量暴露的0.3倍)直至13周，观察到滤泡囊肿增加和黄体减少。在大鼠和犬毒性研究时间直至13周，没有观察到对雄性生殖组织治疗影响。 相关阅读推荐：《在甲状腺癌中，达拉非尼加曲美替尼的支持功效数据》