间歇性给予威罗菲尼片治疗黑素瘤可推迟耐药性的产生

加利福尼亚州和瑞士的研究人员发现，黑色素瘤不仅对维罗非尼有抵抗力，而且容易上瘾。这一发现可能对晚期黑色素瘤患者有重大影响。来自加州大学(UCSF)、加州埃默里面维尔诺华生物医药研究所和瑞士苏黎世大学的一个研究小组发现，黑色素瘤细胞对维罗替尼的耐受机制也使它们对药物产生依赖(毒瘾)。因此，黑色素瘤细胞使用维罗菲尼片剂刺激自身快速生长，直到发展成致命的耐药肿瘤。

这项发表在本周《自然》杂志之上的研究写道：“研究小组的基础研究发现，在调整药物剂量并引入间歇治疗之后，黑色素瘤小鼠模型的存活时间延长了。“很明显，间歇给药维罗非尼片可以延长耐药黑色素瘤小鼠的存活时间，”首席研究员马丁·麦克马洪博士、加州大学旧金山分校海伦·迪勒家系综合癌症中心肿瘤生物学特聘教授埃菲姆·古齐克说。因此，类似的方法可能会延长药物的寿命——当然，这一想法的可行性还有待于临床试验的检验。 本文的第一作者梅赫纳·达斯塔库尔是这项研究的首席研究员。他在诺华从事博士后研究，受加州大学旧金山分校麦克马洪教授指导。麦克马洪由黑色素瘤研究联盟、国家癌症研究所和加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心(UCSF Helen Diller family comprehensive Cancer center)提供支持，后者是美国领先的癌症研究和临床服务中心，也是旧金山湾区唯一的综合癌症中心。 黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤癌之一。仅2012年，美国就有76250名患者被新诊断为黑色素瘤。根据国家癌症研究所的数据，去年有9180名患者死于这种疾病。与其他类型的肿瘤一样，正常细胞的聚集和潜在突变导致其异常增殖和转移，出现黑色素瘤。BRAF是黑色素瘤之中最常见的突变基因，半数超过的黑色素瘤患者携带BRAF突变。 2011年，基于临床试验的阳性生存数据，美国食品和药物管理局(FDA)批准了用于BRAF突变晚期黑色素瘤患者的vilofinib片剂。然而，这种药物的好处不会永远持续下去。患者的肿瘤开始消退，但大多数服用维洛非尼的患者会复发，最终导致致命的耐药黑色素瘤。 在实验室里面，研究人员在老鼠模型之上观察到了同样的情况。当接种黑色素瘤细胞的小鼠暴露于vilofinib时，肿瘤病灶开始消退，但最终小鼠对药物的反应将终止，耐药肿瘤将复发。 如何处理耐药机制呢？ 利用实验室模型，UCSF和NIBR研究小组揭示了verofinib的耐药机制。他们发现，当黑色素瘤细胞对werofinib保持反应时，通过表达更多的BRAF蛋白(这是药物本身的靶点)开始产生耐药性。 于是间歇给药的概念应运而生。如果肿瘤开始对沃罗菲尼的抗肿瘤特性产生耐药性，那么就意味着黑色素瘤已经对该药物产生依赖。当停止使用沃罗菲尼时，耐药肿瘤可以消退。 研究小组观察到，在复发性耐药肿瘤的小鼠模型之中，停止给予维洛非尼之后，肿瘤再次消退。此外，所有接受维洛非尼治疗的小鼠均在100天之内连续死亡，但所有在“药物窗口”模式之下定期接受维洛非尼治疗的小鼠均存活100天超过。 加州大学旧金山分校海伦迪勒家族癌症总医院肿瘤生物学杰出教授麦克马洪说：“对于BRAF突变型黑色素瘤亚组患者来说，维罗非尼无疑是一种革命性的药物，但耐药性的发展对其长期疗效有不利影响。”通过寻找耐药机制，我们找到了延长药物反应期的方法，即间断给药策略。” 相关阅读推荐：《Cobimetinib/ 威罗菲尼显著延长晚期黑色素瘤患者 PFS》