劳拉替尼及其在非小细胞肺癌治疗中的潜力的介绍

劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。 携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”，因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好，而且选择多。 劳拉替尼作用多样且效果强大的药品。 而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。

适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。 肺癌中致癌基因驱动突变的鉴定预示着非小细胞肺癌(NSCLC)治疗的新时代。特别是，最近在基础和临床研究中发现了EGFR，间变性淋巴瘤激酶(ALK)，视网膜原癌基因(RET)，c-ros癌基因1和受体酪氨酸激酶(ROS1)中的致癌驱动基因突变。 这些突变型材NSCLC细致区别，尤其是肺腺癌，和患有这些致癌基因可成功地治疗与特异性激酶抑制剂。 大约5%的NSCLC患者带有ALK融合基因，该患者队列的特征如下：年龄较小，曾经吸烟或从未吸烟，腺癌组织学，ALK重排频率没有明确的种族差异以及相互排斥驱动癌基因。 重要的是，在用表达EML4-ALK融合基因的NIH3T3细胞转导的小鼠异种移植模型中，ALK抑制作用显示出显着的抗肿瘤功效。 在临床环境中，使用酪氨酸激酶抑制剂(TKI)如crizotinib，alectinib和ceritinib靶向ALK表现出了显着的抗肿瘤功效，并改善了ALK重排NSCLC患者的预后。 不幸的是，尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但大多数患者由于获得性耐药而在几年内复发了TKI治疗。 主要有两种抗性机制，以ALK抑制剂：ALK显性或ALK无关紧要的。 ALK显性抗性机制包括次级突变和拷贝数增益ALK基因，而ALK非支配性抗性机制包括经由旁通下游信号的激活，例如，EGFR，Kirsten大鼠肉瘤病毒原癌基因同源基因(KRAS)，V-试剂盒Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤肉瘤病毒癌基因同源物(KIT)，原癌基因(MET)和胰岛素样生长因子1受体。 关于前一种机制，已确定溶剂前沿突变ALK G1202R是抵抗第一代和第二代ALK-TKI治疗的常见原因。 另一个主要问题是转移到中枢神经系统(CNS)，由于血脑屏障(BBB)而被认为是庇护所。第一代ALK抑制剂克唑替尼的局限性在于，据报​​道治疗后大脑会复发。 虽然第二代ALK抑制剂，ceritinib和alectinib已经证明针对克里唑替尼-复发患者脑转移效力，这些病人经常与CNS进展复发。 在艾乐替尼(AF-002JG)的I/II期试验中，中枢神经系统反应率为52%。 这种作用可能部分与不良的BBB通透性有关，这归因于P-糖蛋白(P-gp)在BBB内皮腔侧的表达。 因此，设计了下一代ALK抑制剂，例如brigatinib(AP26113)和劳拉替尼(PF-06463922)，以抑制耐药性ALK突变体并穿透BBB。 劳拉替尼，ALK的全身和颅内总缓解率(ORR)分别高达62.4%和54.9%以前接受过ALK抑制剂的阳性患者。 因此，劳拉替尼因其对全身和颅内病变的抗肿瘤作用而备受关注。 相关阅读推荐：《劳拉替尼薄膜片（lorlatinib）2020年全球最新价格》