劳拉替尼及其在非小细胞肺癌治疗中的潜力的I / II期研究

劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。 携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”，因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好，而且选择多。 劳拉替尼作用多样且效果强大的药品。

而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。 适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。 劳拉替尼的I和II期临床试验已启动，以分析劳拉替尼在晚期ALK阳性或ROS1阳性NSCLC患者中的安全性，药代动力学，疗效和结果。 Shaw等人报道了开放标签，单臂，首次在人体中进行的I期试验的结果。 33例晚期ALK阳性或ROS1患者阳性NSCLC口服劳拉替尼，剂量范围为每天一次10至200 mg或每天两次35至100 mg。 最常见的不良事件(AEs)包括高胆固醇血症(54例患者中的39 [72%])，高甘油三酯血症(54例患者中的21 [39%])，外周水肿(54例患者中21 [39%])和周围神经病变( 54例患者中有21例[39%]。 在200mg时发生一种剂量限制性毒性，即2级CNS效应，并且未确定最大耐受剂量。 每天一次的100mg剂量耐受性良好，没有患者需要降低剂量。 此外，药代动力学数据表明该剂量是超过有效浓度150ng/mL的最低剂量。 因此，在随后的II期研究中，建议每天一次服用100毫克作为推荐剂量。 在ALK阳性患者中，实现的目标响应的比例为19(46%; 95%CI 31-63)的41 ALK阳性患者和11(42%; 95%CI 23-63)26例谁以前曾接受过两种或多种ALK抑制剂。 在12名ROS1阳性患者中，有6名(50%; 95%CI 21–79)达到了客观缓解。 在具有可测量的CNS目标病变的24例患者中，有11例(46%; 95%CI 26-67)具有颅内客观反应。 在2017年10月的第18届WCLC上，根据先前的治疗方法，在六个扩展队列中报道了劳拉替尼的II期临床试验(NCT01970865)的结果。 共有275名ALK或ROS1阳性患者接受劳拉替尼，其II期推荐剂量为100 mg，每天一次。 在包括197位先前接受过ALK抑制剂的患者的四个队列中，ORR为62.4%(从33%到74%)，颅内ORR为54.9%(从39%到75%)。 此外，接受劳拉替尼作为一线治疗的患者中有90%(27/30)的患者具有确定的ORR。 劳拉替尼随后获得晚期ALK患者的突破性治疗称号先前用一种或多种ALK抑制剂治疗过的ACL阳性NSCLC ，以及用于ARK ACL阳性NSCLC的一线治疗。 简要总结了克唑替尼治疗后使用的ceritinib，alectinib，brigatinib和劳拉替尼的II期临床研究的临床结局。 相关阅读推荐：《劳拉替尼，劳拉替尼薄膜片lorlatinib （Lorviqua 100mg Filmtabletten）》