劳拉替尼及其在非小细胞肺癌治疗中的潜力的耐药性

劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。 携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”，因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好，而且选择多。 劳拉替尼作用多样且效果强大的药品。

而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。 适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。 在对第一代和第二代ALK-TKI耐药的患者中，劳拉替尼已显示出巨大的疗效。 但是，与其他ALK-TKI一样，可以预期获得对劳拉替尼的耐药性。 Shaw等人通过对劳拉替尼的患者的DNA进行测序并检测到双重突变(ALK C1156Y / L1198F)，意外地恢复了对克唑替尼的敏感性，从而证明了对劳拉替尼耐药的新机制。 尽管患者先前曾使用克唑替尼和ceritinib疗法复发，但患者随后再次对克唑替尼有反应。 此外，MET途径的激活可能与对劳拉替尼的耐药性的获得有关，并且有可能使用克唑替尼来克服这种耐药性机制。 这些发现与gefitinib(第一代EGFR-TKI)可以通过EGFR基因的C797S突变克服osimertinib(第三代EGFR-TKI)的耐药性相一致。 最近，通过体外筛选加速诱变和对来自患者的20份对劳拉替尼耐药的活检标本进行测序，已经描述了劳拉替尼耐药的机制。 有趣的是，ALK主导的劳拉替尼耐药机制主要是由多种不同的复合ALK突变引起的。 换句话说，劳拉替尼提醒单个ALK基因发生劳拉替尼耐药性化合物ALK突变，即所谓的双突变。 例如，携带ALK C1156Y的患者通过获得ALK C1156Y / L1198F成为劳拉替尼耐药。 相关阅读推荐：《劳拉替尼及其在非小细胞肺癌治疗中的潜力的第三阶段研究》