劳拉替尼的开发及其GMP合成工艺

劳拉替尼是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。 携带ALK或者ROS1突变的肺癌患者被称为肺癌中的“幸运儿”，因为针对ALK或ROS1突变的靶向药物不仅疗效好，而且选择多。

劳拉替尼作用多样且效果强大的药品。 而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。 适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。 劳拉替尼使用芳基胺化合物为原料，通过与溴代化合物耦合得到中间体，经过酯的水解后得到羧酸化合物，脱去B0C保护基后即可得到前体化合物，最后经过分子内酰胺化反应即可得到劳拉替尼。 但研究人员指出，该工艺存在诸多问题，包括： 1.第一步反应中会产生化合物自身耦合副产物。 2.第二步反应中产生氰基水解副产物。 3.缺乏固体中间体来进行原料药的质量控制。 4.从安全方面考虑，HATU不利于大规模生产。 5.合成中需要用到3不硅胶柱层析。 相关阅读推荐：《如何食用劳拉替尼?》