阿培利司(Alpelisib)在PIK3CA突变型乳腺癌中的治疗

在临床前数据表明alpelisib的耐受性和有效性之后，进行了人类第一个Ia期研究，以显示alpelisib在PIK3CA改变的晚期实体瘤中的有效性和耐受性。在这项研究中，招募了134例无法切除的晚期实体瘤患者。最常见的实体瘤类型是乳腺癌(26.9%)，结肠直肠癌(26.1%)和头颈癌(14.2%)。结果显示了高达400mg每日剂量和150mg每日两次剂量的良好安全性。

每天一次，剂量为270mg或更高，观察到客观的肿瘤反应。总体有效率8例(6.0%)，部分缓解7例，完全缓解1例。在HR + / HER2阴性乳腺癌患者中，PFS中位数为5.5个月。最常见的不良事件包括高血糖(52%)，恶心(51%)，食欲下降(42%)，腹泻(40%)和呕吐(31%)。在剂量递增阶段，共有9名患者发生了剂量限制性毒性(DLT)。 如前所述，HR +乳腺癌中PIK3CA突变的发生率约为35%。PI3K抑制alpelisib已显示导致乳腺癌细胞的增加的雌激素受体的转录。因此，已研究的一种策略是将PI3K抑制剂与内分泌治疗相结合用于PIK3CA突变的HR +乳腺癌，以实现比单独使用内分泌治疗更大的持续治疗反应。在一项Ib期研究中，对87名经PIK3CA改变或PIK3CA野生型HR阳性MBC的绝经后妇女进行了每日递增剂量的alpelisib(300mg，350mg和400mg)与固定剂量氟维司群(500mg)的联合研究。 20患者接受过五种先前抗肿瘤治疗的中位数。最大耐受剂量(MTD)为400mg，每日一次300mg被确定为推荐的2期剂量。PIK3CA改变组和alpelisib组的中位PFS为9.1个月(95%CI，6.6-14.6)，而野生型组为4.7个月(95%CI，1.9-5.6)。PIK3CA改变组的总缓解率为29%，在野生型组中未观察到客观的肿瘤缓解。每天一次口服alpelisib 400mg的最常见的3-4级不良事件包括高血糖症(22%)和斑丘疹(13%)。 有alpelisib作为单一疗法和与内分泌疗法相结合的功效和耐受性的证据，进行了3​​期研究以进一步证实这些发现。 SOLAR -1研究是一项3期随机研究，旨在评估alpelisib加氟维司群对PIK3CA突变的HR + / HER2阴性患者的疗效和安全性，这些患者先前接受了内分泌治疗，但未接受过化学疗法。21共有572名患者参加了该研究，其中341名患者患有PIK3CA突变。 在中位随访20个月时，alpelisib加氟维司群联合治疗组PIK3CA突变患者的中位PFS为11.0个月，而仅氟维司群组为5.7个月(HR 0.65，p <0.001)。PIK3CA突变患者的总缓解率在联合治疗组为26.6%，而在氟维司群单独治疗组为12.8%。alpelisib加上氟维司群队列中最常见的3-4级AE包括高血糖症(36.6%)和皮疹(9.9%)。联合组6.7%的患者发生3级腹泻。没有报告4级腹泻。 联合用药组的停药率是25%，而单独使用氟维司群的组停药率为4.2%。21SOLAR-1 3期研究的结果导致FDA于2019年5月24日批准alpelisib联合氟维司群用于HR + / HER2阴性，PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后妇女和男性基于内分泌的治疗方案。