关于阿培利司(Alpelisib)的耐药机制和增强应答机制

对PI3K抑制剂有多种耐药机制。可以通过激活其他同工型并由此促进PI3K / AKT / mTOR途径的下游信号传导来避免同工型特异性PI3K抑制剂(如alpelisib)的作用。22其他机制包括激活下游效应器(如AKT或mTOR)。

PTEN的丢失也已被证明是对PI3K抑制剂产生抗性的原因。在一项研究中，分析了HR + / HER2阴性MBC患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)和肿瘤组织，这些患者参加了alepelisib联合AI的I / II期试验。作者试图确定抗药性的机制，以解释为什么一部分患者缺乏对alpelisib的临床益处并在开始治疗后迅速进展的原因。仅在具有PIK3CA突变的患者中观察到临床获益。 然后，使用CtDNA在25%的患者中鉴定PTEN突变。这些患者中有3例在治疗前样本中PTEN丢失，所有患者在开始接受alpelisib和AI治疗后疾病进展迅速。在肿瘤异种移植模型中还发现，在alpelisib和AI治疗开始后，ESR1中的突变导致快速进展。进一步支持在PI3K和ER信号转导之间存在串扰和ESR1中的突变可以进一步增强耐药性并促进疾病进展的想法。 虽然存在对alpelisib耐药的机制，但也有增强对该疗法反应的机制。在所有癌症类型中，所有PIK3CA突变肿瘤中有10–15%包含多个PIK3CA突变，主要是双PIK3CA突变。在HR + / HER2阴性乳腺癌中通常发现24个双PIK3CA突变。与单突变相比，顺式双突变已显示增加下游PI3K途径信号传导和细胞/肿瘤增殖。进行了分析，查看了来自SANDPIPER研究的ctDNA，以检测PIK3CA突变的存在。接受taselisib治疗的单一PIK3CA突变患者的总缓解率为18.1%。但是接受taselisib治疗的具有多个PIK3CA突变的患者的总缓解率为30.2%。 综上所述，以上数据表明，除PIK3CA外，还需要鉴定其他突变(即ESR1，PTEN)并量化独特PIK3CA突变的数量，以便为HR + / HER2阴性MBC患者制定量身定制的治疗策略。