阿培利司(Alpelisib)联合来曲唑治疗晚期乳腺癌的效果如何？

在接受PIK3​​CA突变的HR阳性，HER2阴性，晚期乳腺癌的PIK3CA突变合并HR2阴性的晚期乳腺癌患者中，先前接受CDK4 //联合治疗的患者，alpelisib(Piqray)和来曲唑(Femara)的联合治疗持续有效，并且未产生任何新的安全信号。 6抑制剂和氟维司群(Faslodex)。 从正在进行的阶段2 BYLieve试验(NCT03056755)的队列乙结果显示，alpelisib的(Piqray)和来曲唑(弗隆)的组合持续功效，并没有导致在患者的任何新的安全性信号 PIK3CA -mutant激素受体(HR)阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌，先前接受过CDK4 / 6抑制剂和氟维司群(Faslodex)的联合治疗。 中位随访15个月，alpelisib和来曲唑的组合导致中位无进展生存期(PFS)为5.7个月(n = 126; 95%CI，4.5-7.2)。此外，根据当地研究人员的评估，在6个月时，共有46.1%的患者存活且没有疾病进展(n = 53; 95%CI，36.8%-55.6%)，达到了研究的主要终点。 “来自这些患者的数据，其中许多患者已使用先前的AI [芳香化酶抑制剂]以及CDK4 / 6抑制剂和氟维司群进行治疗，这些结果表明alpelisib和来曲唑的组合可维持疗效并控制不良副作用[AE]，” Hope S医学，血液学/肿瘤学系教授，加州大学旧金山分校Helen Diller家庭综合癌症中心的乳腺癌与临床试验教育主任Rugo医师在对数据进行虚拟演示时表示2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会。“因此，对于PIK3CA突变，HR阳性的晚期乳腺癌患者，如果使用CDK4 / 6抑制剂和氟维司群进行预先治疗，可能是一种有效的治疗选择 。”

CDK4 / 6抑制剂和内分泌疗法的结合是HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者的当前标准一线疗法。但是，当发生对内分泌治疗的抗药性时，患者会经历疾病进展。在多达40%的患者中，内分泌治疗耐药性是PIK3CA获得性突变的结果 。 2019年5月，FDA批准PI3K抑制剂alpelisib与氟维司群联合用于绝经后妇女和男性的治疗，并在其进展或进展后患有HR阳性，HER2阴性， PIK3CA突变，晚期或转移性乳腺癌基于内分泌的治疗方案。 多中心，开放性，3项队列非对照性BYLieve研究正在评估 PIK3CA突变型，HR阳性，HER2阴性的晚期乳腺癌患者，在既往用CDK4 / 6种抑制剂加内分泌治疗，全身化疗或单独使用内分泌治疗。 在队列A(n = 112)，B(n = 112)和C(n = 112)中，患者每天将接受300 mg口服alpelisib加上500 mg氟司韦特，alpelisib加上2.5 mg来曲唑或alpelisib加上500 mg氟司韦特毫克。 在A组和B组中，患者必须接受CDK4 / 6抑制剂作为最后治疗。在队列C中，患者必须在AI上或之后进展，并在入组前接受化疗或内分泌治疗，作为他们的最后一项先前治疗。 研究的主要终点是按照RECIST v1.1标准在每个队列中通过局部研究者评估，在6个月内有中心确认的PIK3CA肿瘤突变存活且无疾病进展的患者百分比 。如果95%CI的下限大于30%，则达到主要终点并具有临床意义。 队列A的先前发现表明，在接受CDK4 / 6抑制剂和AI作为最后治疗的患者中，alpelisib和fulvestrant的组合导致中位PFS为7.3个月(n = 72; 95%CI，5.6) -8.3)，达到研究的主要终点。在平均11.7个月的随访中，根据当地研究人员的评估，在6个月时50.4%的患者还没有疾病进展(n = 61; 95%CI，41.2%-59.6%)。 在队列B中，大多数患者在转移环境中接受过1线既往治疗(57.9%)，具有继发性内分泌抵抗(57.9%)，并且在先前AI上进展(81.7%)。 在数据截止时，队列B中92.9%的患者因进行性疾病(64.3%; n = 81)，不良事件(11.1%; n = 14)，医师决定(9.5)而停止治疗(n = 117)。 %; n = 12)，死亡(1.6%; n = 2)，患者或监护人的决定(4.8%; n = 6)，治疗方案偏差(0.8%; n = 1)和随访失败(0.8%; n = 1)。 队列B的其他发现表明，包括所有部分应答在内的总应答率是15.7%(n = 18; 95%CI，9.5%-23.6%)。临床受益率为32.2%(n = 37; 95%CI，23.8%-41.5%)。 与队列A相比，队列B也显示出相似的肿瘤缩小。具体而言，队列B的最佳百分比变化与基线相比减少66.3%，队列A的70.1%。与基线A相比，百分比变化增加或为零。基线分别为24.4%和26.4%。 关于治疗暴露和剂量调整，阿尔佩利昔和来曲唑的中位暴露时间分别为4.0个月和4.2个月(n = 126)。alpelisib的中位相对剂量强度(RDI)为87.6%。此外，对于48.4%的患者，RDI大于90%，对于25.4%的患者，RDI大于75%至90%。 就安全性而言，30.2%的患者发生严重的3级或更高级别的不良事件(SAE)(n = 38);13.5%与治疗相关(n = 17)。致命的SAE发生在1.6%的患者中(n = 2)。导致停药，剂量调整或中断的3级或更高级别AE分别发生在8.7%(n = 11)和54.8%(n = 69)的患者中。 最常见的AE包括腹泻(所有等级，分别为67.5%;≥3，4.0%)，高血糖症(所有等级，为63.5%;≥3，25.4%)，恶心(所有等级，为54.8%;≥≥ 3、2.4%)，皮疹(所有等级，31.0%;≥3，9.5%)，斑丘疹(所有等级，16.7%;≥3，7.9%)，疲劳(所有等级，31.0%; ≥3，4.0%)，食欲下降(所有等级，44.4%;≥3，0.8%)，口腔炎(所有等级，34.1%;≥3，0.8%)，呕吐(所有等级，24.6) %;≥3级，0.8%)和乏力(全等级，21.4%;≥3，4.0%)。 至少有2名患者报告了其他3级或更高级别的AE，包括高血压(5.6%)，腹痛(4.8%)，γ-谷氨酰转移酶增加(3.2%)和天冬氨酸转氨酶增加，呼吸困难，头痛和体重减轻(1.6 %)。 高血糖是中断或调整剂量的最常见原因，在36例患者中占28.6%(28.6%)，其次是腹泻和皮疹(每人10.3%)。 导致停药的AE包括皮疹(3.2%;包括斑丘疹)，疲劳和腹泻(各占2.4%)，高血糖，荨麻疹，天冬氨酸转氨酶升高，恶心，肺炎，口腔炎，下腹痛，急性肾损伤，食欲下降，一般身体健康恶化，超敏反应，脂肪酶增加，周围水肿，晕厥和口渴(各0.8%)。 皮疹是一种特别令人关注的AE，在49.2%的患者中发生(n = 62)。在皮疹发作前接受抗组胺药的患者(n = 30)中，33.3%的患者出现1/2级皮疹，20.0%的患者出现3/4级皮疹，46.7%的患者没有皮疹。在皮疹后接受抗组胺药或在皮疹前未接受抗组胺药的患者(n = 96)中，29.2%的患者出现1/2级皮疹，18.8%的患者出现3/4级皮疹，52.1%的患者没有出疹子。