劳拉替尼(LORBRENA)可以作为ALK耐药最终保底药物吗？

在肺癌替尼药物百家争鸣的时代，有一个药虽未国内上市，但已名扬肺癌界，这就是拥有钻石靶点ALK/ROS1的靶药劳拉替尼，又名Lorlatinib,代号3922，有的也称为洛拉替尼。 劳拉替尼(Lorlatinib)是一款由辉瑞研发生产，作用多样且效果强大的药品。其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效。而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。

该药之所以称为王牌，是因为其在ALK和ROS1领域，都是可以作为耐药耐药再耐药之后最终保底的药物。是此类患者最终赖以生存的最大底牌。且加之该药的强大入脑属性，也是王牌升级的标配。 劳拉替尼新药申请的提交是基于一项1/2期临床试验第二阶段的数据。该试验评估了在不同队列中接受治疗的患者的疗效。I期纳入了54例ALK或者ROS1阳性的NSCLC患者，多数患者都是经反复治疗或有CNS转移的ALK+/ROS1+NSCLC.II期临床试验纳入了275例ALK+或ROS1+晚期NSCLC患者，大多数患者都具有脑转移并且都进行过ALK类药物的治疗甚至是化疗，采用劳拉替尼100mg qd治疗，分析整体ORR以及脑部病灶的ORR. 2期根据既往治疗的线数不同分为EXP1(未做过治疗)、EXP2(之前只用过克唑替尼)、EXP3(3A之前用过克唑替尼+化疗，3B之前用过非克唑替尼的ALK TKI±化疗)、EXP4(之前用过两类TKI抑制剂和或化疗)及EXP5(三类ALK抑制剂和或化疗)。 试验结果：劳拉替尼治疗之前接受过≥2种ALK-TKI的NSCLC患者的ORR为42%。 II期试验结果： (1)对于初治的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到90%，疾病控制率达到97%; (2)Lorlatinib二线或三线治疗59位使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率高达69%; (3)对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到39%。 总之，无论之前使用过几种TKI靶药包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK耐药最终保底的药物。而且，这种耐药后的劳拉替尼使用似乎并不依赖于是否有ALK继发突变。