劳拉替尼(LORLATINIB)治疗ALK阳性NSCLC患者临床研究结果

劳拉替尼(Lorlatinib)是一款由辉瑞研发生产，作用多样且效果强大的药品。其对克唑替尼及第二代ALK抑制剂耐药的肺癌有效。而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC，FDA授予其突破性疗法和孤儿药地位。在III期CROWN试验中，296例ALK阳性NSCLC患者被随机(1:1)进行分配，分别接受100mg劳拉替尼，每日一次(n = 149)或250mg克唑替尼，每日两次(n = 147)一线治疗。

根据脑转移和种族(亚洲人和非亚洲人)对患者进行分层。两组之间不允许交叉，克唑替尼组5例未接受治疗。研究的主要终点为经盲法独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期(PFS);次要终点为研究者评估的PFS、BICR和研究者评估的客观缓解率(ORR)、颅内ORR、反应时间(DOR)、BICR评估的颅内DOR、BICR评估的颅内进展时间、总生存期(OS)、安全性、生活质量。 入组人群的基线特征为：半数以上患者为女性(59%)，48.5%的患者为白人，54%的患者ECOG评分为1;59%的患者从不吸烟，33%的患者有吸烟史，7.5%的患者现在吸烟;93%的患者处于IV期;26.5%的患者在基线时有脑转移;6.5%的患者曾接受过脑放疗。 103例劳拉替尼组和31例克唑替尼组的患者仍在接受研究治疗。研究数据显示：两组(劳拉替尼组 VS 克唑替尼组)的PFS的中位随访时间为18.3个月 VS 14.8个月。经BICR评估的中位PFS为没有评估(NE)VS 9.3个月，使疾病进展或死亡风险降低72%(HR为0.28，P <.001);12个月PFS率为78% VS 39%。经研究者评估的中位PFS为NE VS 9.1个月，使疾病进展或死亡风险降低79% (HR为0.21，P <.001);12个月PFS率为80% VS 35%。 在预先指定的亚组中，经BICR评估的PFS的益处是维持不变的。预先指定的亚组包括：是否有脑转移(HR为0.20)，ECOG功能状况(HR为0.28)，性别(男性，HR为0.31;女性，HR为0.26)，年龄(65岁以下者，HR为0.22;65岁以上，HR为0.35)，吸烟情况(从不吸烟者，HR为0.24;目前/以前吸烟者，HR为0.36)和组织学(HR为0.26)。 经BICR评估的ORR为76% VS 58%;完全缓解(CR)率为3% VS 0%，部分缓解(PR)率为73% VS 58%，病情稳定(SD)为13% VS 28%，疾病进展(PD)为7% VS 5%;4例 VS 11例的患者没有评估。中位DOR为NE VS 11.0个月;两组的中位反应时间为1.8个月。 在可测量或不可测量的脑转移基线时，经BICR评估的颅内ORR为66% VS 20%，颅内CR率为61% VS 15%。在只有可测量的脑转移时，ORR为82% VS 23%，颅内CR率为71% VS 8%。劳拉替尼组的中位DOR均不可评估;在克唑替尼组中，可测量/不可测量组为9.4个月，而仅可测量脑转移组为10.2个月。 两组的中位中枢神经系统进展时间均无法估计(NE);OS数据还不成熟，但劳拉替尼组更受益(HR为0.72;95%，置信区间：0.41-1.25);中位治疗时间均为NE.此外，与基线相比，全球生活质量评分的变化为4.65(95%，置信区间：1.14-8.16)，劳拉替尼组较好。