劳拉替尼(LORLATINIB)适用于治疗晚期ALK阳性NSCLC

劳拉替尼(lorlatinib)是第三代间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，对既往经过治疗的ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者有抗癌活性。劳拉替尼和克唑替尼用于晚期ALK阳性NSCLC一线治疗的疗效比较尚未明确。 我们开展了一项全球性、随机、3期试验，本试验纳入了既往未因转移性疾病接受过全身性治疗的296例晚期ALK阳性NSCLC患者，并比较了劳拉替尼和克唑替尼的疗效。主要终点是通过盲法独立集中审核方式判定的无进展生存期。次要终点包括独立判定的客观缓解和颅内缓解。本试验预期的疾病进展或死亡事件数量为177起，计划在发生133起(75%)后对疗效进行期中分析。

在劳拉替尼组和克唑替尼组中，12个月时存活且无疾病进展的患者百分比分别为78%(95%置信区间[CI]，70～84)和39%(95% CI,30～48)(疾病进展或死亡的风险比，0.28;95% CI,0.19～0.41;P<0.001)。劳拉替尼组76%的患者(95% CI,68～83)和克唑替尼组58%的患者(95% CI,49～66)达到了客观缓解;在有可测量的脑转移的患者中，两组分别有82%(95% CI,57～96)和23%(95% CI,5～54)的患者达到了颅内缓解，劳拉替尼组71%的患者达到了颅内完全缓解。 劳拉替尼组最常见的不良事件包括高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病和认知受影响。劳拉替尼组的3级或4级不良事件(主要是血脂水平改变)数量超过克唑替尼组(72% vs. 56%)。两组分别有7%和9%的患者因不良事件停止治疗。 在对既往未经治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者的结果进行的期中分析中，劳拉替尼组患者的无进展生存期显著超过克唑替尼组，颅内缓解率也显著高于克唑替尼组。劳拉替尼组3级或4级不良事件的发生率高于克唑替尼组，原因是血脂水平改变的发生率高(由辉瑞资助，CROWN在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03052608)。 涉及间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色体重排决定了一组对小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂高度敏感的非小细胞肺癌(NSCLC)患者1,2.一项试验表明，第一代ALK抑制剂克唑替尼用于一线治疗的疗效优于铂类-培美曲塞化疗3;根据这一研究结果，克唑替尼被确立为晚期ALK阳性NSCLC的标准一线治疗。之后，数项随机、3期研究表明，更强效的第二代ALK抑制剂(包括阿来替尼、布加替尼[brigatinib]和恩沙替尼)用于一线治疗的疗效优于克唑替尼 4-8，这些研究结果使第二代抑制剂成为标准一线治疗。 然而，虽然第二代抑制剂的疗效提高，但仍然会发生耐药和疾病复发9,10(包括中枢神经系统[CNS]进展，而这是引起疾病和死亡的一个主要原因)11-15.劳拉替尼(辉瑞)是新型第三代ALK抑制剂，其在生化和细胞试验中比第二代抑制剂更强效，并且对目前已发现的ALK耐药突变有最广泛覆盖9,16,17.劳拉替尼被设计为可跨越血脑屏障，从而使CNS达到较高暴露水平18,19.在1期和2期研究中，劳拉替尼对ALK抑制剂(第一代、第二代或这两代药物)治疗失败的患者具有强效抗癌活性19,20.尤其值得关注的是，在既往接受过治疗且基线时有CNS病变(包括软脑膜病变)的患者中，劳拉替尼有显著的颅内活性11,12,20.由于劳拉替尼的疗效和安全性，它已成为一种或多种ALK抑制剂治疗失败的ALK阳性患者的标准治疗方案。 CROWN试验是一项全球性、随机、3期试验，本试验在既往未经过治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中比较了劳拉替尼和克唑替尼(本试验开始时的标准一线治疗)的疗效。在本文中，本文报告了CROWN试验计划的期中分析的结果。