劳拉替尼(LORBRENA)和克唑替尼治疗非小细胞肺癌哪个效果更好？

辉瑞(Pfizer)公布的2款ALK靶向肺癌药Lorbrena(lorlatinib，劳拉替尼)和Xalkori(crizotinib，克唑替尼)一线治疗晚期间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)头对头III期CROWN研究的阳性结果。劳拉替尼(Lorbrena)和克唑替尼(crizotinib)治疗ALK阳性非小细胞肺癌哪个更好? 数据显示，与克唑替尼(crizotinib)相比劳拉替尼(Lorbrena)治疗将疾病进展或死亡风险显著降低了72%(HR=0.28，p<0.001)，并且颅内缓解率方面显著提高(客观缓解率ORR：82% vs 23%;完全缓解率CR：71% vs 8%)。 生物标志物驱动的药物改善了ALK阳性NSCLC患者的预后，但仍需要创新疗法来延缓疾病的进展。CROWN研究结果表明，劳拉替尼(Lorbrena)有潜力成为一种改变ALK阳性NSCLC临床实践的一线治疗选择。相关数据已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)。

Xalkori是由辉瑞推出的全球首个ALK靶向药物，该药是第一代间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，自2011年上市以来，已极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗。 劳拉替尼(Lorbrena)是第三代ALK-TKI，于2018年11月获得美国FDA批准，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，具体为：(1)接受第一代ALK抑制剂Xalkori及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者;(2)接受第二代ALK抑制剂alectinib(品牌名：Alecensa，诺华制药)或certinib(品牌名：Zykadia，罗氏制药)一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。 根据肿瘤缓解率和缓解持续时间，Lorbrena获得FDA加速批准上述适应症。CROWN研究是一项确认性III期研究，旨在将加速批准转换为完全批准。基于CROWN研究的阳性结果，这些数据将在美国FDA实时肿瘤学审查(RTOR)试点项目下进行审查，并将与其他监管机构进行分享，以支持完全批准，并申请批准Lorbrena一线治疗适应症：用于治疗先前没有接受过治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者。 CROWN是一项全球性、随机、开放标签、平行、双臂、3期试验，共入组了296例先前未接受过治疗(初治)的ALK阳性晚期NSCLC患者。研究中，这些患者以1:1的比例随机分配，接受Lorbrena单药治疗(n=149)或Xalkori单药治疗(n=147)。主要终点是基于盲法独立中心审查(BICR)评估的无进展生存期(PFS)。次要终点包括基于研究调查员评估的PFS、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、颅内ORR、安全性。 结果显示，在预先指定的中期分析时，研究达到了主要终点：根据BICR评定结果，与Xalkori(crizotinib，克唑替尼)相比，Lorbrena治疗在PFS方面有统计学意义和临床意义的改善(HR=0.28;95%CI:0.19-0.41;p<0.001)、相当于将疾病进展或死亡风险降低了72%。 次要终点方面，在中期分析时，OS数据尚未成熟。ORR方面，Lorbrena组为76%(95%CI:68-83)、Xalkori组为58%(95%CI:49-66)。此外，与Xalkori相比，Lorbrena表现出增强的颅内活性：在12月时，Lorbrena组有96%(95%CI:91-98)的患者无中枢神经系统(CNS)进展，Xalkori组为60%(95%CI:0.49-0.69)。在有脑转移的患者(n=30)中，Lorbrena组颅内ORR为82%(95%CI:0.57-0.96;n=14)，Xalkori组为23%(95%CI:0.05-0.54，n=3)，颅内完全缓解率(CRR)分别为71%、8%。 该研究中，Lorbrena组在超过20%的患者中发生的不良事件(AE)包括高胆固醇血症(70%)、高甘油三酯血症(64%)、水肿(55%)、体重增加(38%)、周围神经病变(34%)、认知功能(21%)和腹泻(21%)。Lorbrena组有72%、Xalkori组有56%的患者出现3级或4级不良事件。Lorbrena组最常见的3级或4级不良事件是高甘油三酯血症(20%)、体重增加(17%)、高胆固醇血症(16%)和高血压(10%)。