劳拉替尼(LORLATINIB)能有效控制非小细胞肺癌(NSCLC)吗？

劳拉替尼(Lorbrena)是第三代ALK-TKI，于2018年11月获得美国FDA批准，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，具体为：(1)接受第一代ALK抑制剂Xalkori及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者;(2)接受第二代ALK抑制剂alectinib(品牌名：Alecensa，诺华制药)或certinib(品牌名：Zykadia，罗氏制药)一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。

控制脑转移病灶对肺癌患者来说十分重要。在最近的ESMO 2020虚拟会议上，CROWN最新研究结果显示，劳拉替尼(Lorlatinib)对非小细胞肺癌(NSCLC)全身性疾病和颅内疾病的控制都非常有效。这项研究提供了令人信服的疗效论据，可以将该药作为一线选择，从而直接获得更有效和持久的控制，以及防止脑部肿瘤的进展。 CROWN是一项III期研究，比较了劳拉替尼(Lorlatinib)和克唑替尼作为晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗。在该研究中，未接受治疗的ALK阳性IIIB或IV期NSCLC患者被随机分配接受第三代、ALK酪氨酸激酶抑制剂劳拉替尼 100mg，每天一次(n=149)或克唑替尼250mg，每天两次(n=147)。 在中位随访18.3个月的劳拉替尼组和14.8个月的克唑替尼组后，研究人员发现，劳拉替尼比克唑替尼的疾病进展或死亡风险显著降低72%。更具体地说，在接受劳拉替尼(Lorlatinib)的患者中，中位PFS没有达到，但在接受克唑替尼的患者中，中位PFS为9.3个月，估计12个月PFS率分别为78.1%和38.7%。 亚组分析显示，基线时有脑转移者与无脑转移者(危险比[HR]=0.20 vs 0.32)、非亚洲人种与亚洲人种(HR=0.19 vs 0.47)、年龄小于65岁的患者与年龄较大的患者(HR=0.22 vs 0.35)、从未吸烟者与目前吸烟者(HR=0.24 vs 0.36)，有利于劳拉替尼(Lorlatinib)的风险降低似乎更大。劳拉替尼(Lorlatinib)组的客观反应率高于克唑替尼组，分别为76%(3%完全反应和73%部分反应)与58%(全部部分反应)。 劳拉替尼(Lorlatinib)的颅内客观反应率也高于克唑替尼，基线可测量的脑转移患者为82%对23%，基线可测量或不可测量的脑转移患者为66%对20%。此外，在接受劳拉替尼的患者中，颅内进展的中位时间没有达到，但在接受克唑替尼的患者中，中位时间为16.6个月，因此使用劳拉替尼(Lorlatinib)的脑转移风险显著降低93%。劳拉替尼(Lorlatinib)的安全性特征与之前研究中的报道相似。 ALK是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，参与传递信号以控制细胞生长，分裂和成熟。突变的ALK促进癌细胞的生长和扩散。ALK 突变的非小细胞肺癌经常扩散到大脑。在NSCLC细胞中，另一种称为ROS1的RTK也可能具有导致其持续活跃的突变，这种突变有助于肿瘤细胞增殖和存活。劳拉替尼(Lorlatinib)是一种小分子，可以靶向和抑制ALK和ROS1的作用，阻止肿瘤的生长和扩散。