探索劳拉替尼耐药后治疗的重要意义

劳拉替尼(Lorlatinib)适用于糖尿病患者的治疗间变淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌症 (NSCLC)。作为一种新型、高选择性、高 CNS 渗透性、高效的 ALK-TKI,劳拉替尼能减少 Crizotinib 和 Ceritinib 经血脑屏障和肿瘤细胞表面的 P-糖蛋白介 导的药物外排，具有高 CNS 渗透性，对 ALK 阳性的脑转移 NSCLC 患者具有良 好的抗颅内肿瘤活性。

劳拉替尼(Lorlatinib)是第三代 靶向药，其在非小细胞肺癌中所具有的安全性以及高效性均已得到了临床实验的证实。于2018年11月获得美国FDA批准，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，具体为：(1)接受第一代ALK抑制剂Xalkori及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者;(2)接受第二代ALK抑制剂alectinib(品牌名：Alecensa，诺华制药)或certinib(品牌名：Zykadia，罗氏制药)一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。 劳拉替尼作为最新一代 ALK⁃TKI,能克服一、二代抑制剂耐药，使肺癌患者从中获益，其耐药将使得 ALK 靶向治疗陷入困境。针对劳拉替尼耐药后对不同治疗性药物的敏感性如何，目前暂没有临床大样本研究报道，在劳拉替尼获得性耐药株的基础上探索耐药后治疗具有重要意义。 国内进行的一些研究提示劳拉替尼耐药后发生 TP53 突变时，联用P53 蛋白激活剂 APR⁃246 能逆转耐药，这为临床劳拉替尼耐药合并 TP53 突变患者的治疗提供了一个新的方向。此外，研究还探讨了劳拉替尼耐药后对临床常用化疗药物的敏感性，提示耐药细胞株对吉西他滨、多西他赛、紫杉醇敏感性均优于顺铂和培美曲塞，其中多西他赛最为敏感，而且相对耐药前对吉西他滨、多西他赛、紫杉醇的反应明显增强，可为临床劳拉替尼耐药患者后续化疗方案的选择提供一定的指导。 综上所述，在克唑替尼耐药基础上建立劳拉替尼耐药细胞模型，发现 EML4⁃ALK 融合基因丰度下降及 TP53 突变可能是其耐药机制之一。此外还发现，P53蛋白激动剂联合劳拉替尼可为临床劳拉替尼耐药合并 TP53 突变患者提供一个新的治疗方向;劳拉替尼耐药后继续化疗时可以尝试选择吉西他滨、多西他赛、紫杉醇。虽然对本研究为临床劳拉替尼耐药患者的后续治疗策略选择提供了理论支撑，但仍需要扩大样本在动物及临床中加以证实。