阿培利司的药代动力学特性

在每天30至450 mg的口服给药方案下研究了alpelisib的药代动力学。健康受试者接受的单次口服剂量为300至400 mg。肿瘤患者和健康受试者的药代动力学相当。 吸收性 口服alpelisib后，达到峰值血浆浓度(T max)的中值时间介于2.0到4.0小时之间，与剂量，时间或方案无关。根据吸收模型，估计进食条件下的生物利用度非常高(> 99%)，而禁食条件下的生物利用度则较低(300 mg剂量下约为68.7%)。在大多数患者中，治疗开始后的第3天，预计每日给药后alpelisib的稳态血浆水平。 食物效果 Alpelisib的吸收受食物影响。在alpelisib的单一300毫克剂量口服，相比于禁食状态之后健康志愿者，高脂肪高热量(HFHC)粉(985个卡路里58.1克的脂肪)增加的AUC INF了73%和C最大值84 %，而LFLC餐(334卡路里和8.7克脂肪)使AUC信息增加77%，Cmax增加145%。没有发现AUC inf有显着差异LFLC和HFHC的几何平均值之比为0.978(CI：0.876，1.09)，表明脂肪含量和总热量摄入对吸收均无显着影响。响应于食物摄入而分泌的胆汁在胃肠道中的溶解性增加，是引起食物作用的潜在原因。因此，Piqray应该在每天大约相同的时间进餐后立即服用。 分配 无论浓度如何，Alpelisib均以10.8%的自由分数适度结合蛋白质。Alpelisib平均分布在红细胞和血浆之间，体内平均血浆血浆比率为1.03。由于alpelisib是人外向转运蛋白的底物，因此预计不会在人体内穿透血脑屏障。稳态下alpelisib的分布体积(Vss / F)估计为114升(受试者间CV%为46%)。 生物转化 体外研究表明，通过化学和酶促酰胺水解形成水解代谢物BZG791是主要的代谢途径，其次是CYP3A4的少量贡献。Alpelisib水解通过化学分解和酶促水解作用全身发生，这种酶水解作用是普遍存在的，高表达能力的酶(酯酶，酰胺酶，胆碱酯酶)，不仅限于肝脏。CYP3A4介导的代谢产物和葡糖醛酸苷占剂量的约15%;BZG791约占剂量的40-45%。吸收的其余剂量部分作为alpelisib排出体外。 消除 根据进食条件下的群体药代动力学分析，Alpelisib的清除率较低，为9.2 l / h(CV%21%)。每天300 mg的稳定状态下，源自人群的半衰期与剂量和时间无关，为8到9小时。在一项人体质量平衡研究中，口服后，alpelisib及其代谢产物主要通过肝胆输出和/或alpelisib的肠分泌物或通过代谢成BZG791排泄到粪便中(占81.0%)。尿中排泄物很少(13.5%)，而alpelisib不变(2%)。单次口服[14C] -alpelisib后，在8天内恢复了总放射剂量的94.5%。 线性/非线性 发现在进食条件下30至450 mg之间，药代动力学相对于剂量和时间是线性的。多次给药后，稳定状态下的alpelisib暴露量(AUC)仅略高于单次剂量，每日给药方案的平均累积量为1.3到1.5。 相关阅读推荐：《阿培利司的代谢相互作用》