劳拉替尼(LORLATINIB)的不良反应监测

劳拉替尼(Lorlatinib)是一种第三代ALK抑制剂，属于ALK/ROS1双靶点抑制剂。虽然许多ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者最初对TKI治疗有反应，然而耐药是不可避免的问题，劳拉替尼可有效对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并且有较强的中枢神经系统渗透性，保持脑组织中较高的血药浓度。

劳拉替尼的副作用大致可分为三大类： 高脂血症、认知功能障碍和体重增加/水肿。高胆固醇血症和高甘油三酯血症最常见。大多数发生在第一次服用洛拉替尼后的3周内，临床上一般通过启动降脂治疗或剂量调整来管理副反应。BAUER等人观察显示，81.0%的患者(N=295)接受了至少一种降脂药物，并在第一次服药的3周内开始治疗，中位开始降脂治疗的时间为20天(范围，1-190)。 在226名接受高胆固醇血症降脂药物的患者和198名接受高甘油三酯血症降脂药物的患者中，22.1%和30.8%的患者分别需要增加另一种降脂药。最常见的药物是瑞舒伐他汀(N=124;42.0%的患者)。 在胆固醇升高(正常上限-300mg/dL[正常上限-7.75 mmol/L])和/或甘油三酯水平(150-300mg/dL[1.71-3.42mmol/L])时，建议使用他汀类药物治疗。对于4级不良事件，建议在改善至2级或以下时以原剂量恢复洛拉替尼，如果高胆固醇血症或高甘油三酯血症严重或复发，则以减低剂量恢复洛拉替尼)。首选普伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀，因为它们对影响洛拉替尼血药浓度的特定CYP450酶的作用较小)。 最令人关注的特殊不良事件之一是中枢神经系统反应。在1-2期研究中报道的CNS副反应一般是轻微的，通常在治疗头2个月内出现，可以通过停药或减量改善和解决。中枢神经系统副反应的影响似乎很广泛，包括认知功能(即记忆障碍、意识混乱、注意力不集中)、情绪(即易怒、焦虑、抑郁、情感贫乏、欣快/躁狂)和言语(即语速减慢、构词困难)的改变。在117名出现中枢神经系统副反应的患者中，有24名需要进行一次或多次剂量的调整(暂时停药或减量)，其中15名患者(62.5%)中枢神经系统症状得到缓解。出现情绪反应的中位时间为43天(但范围很广，为1-452天)。