洛拉替尼/劳拉替尼(LORLATINIB)的剂量调整及安全情况

考虑到洛拉替尼在治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌中的重要性，处理洛拉替尼副作用的能力对于最大限度发挥其治疗潜力至关重要。本文对近期发表的几篇国外文献进行了总结，结合洛拉替尼说明书整理成9张表格，以进一步完善临床治疗和管理手段，为医疗从业人员和患者/家属提供更加全面的参考。 洛拉替尼(PF-06463922，通用名：Lorlatinib,商品名：LORBRENA)是一种可逆的强效第三代酪氨酸激酶抑制剂，对ALK和ROS1(c-ros原癌基因1酪氨酸激酶)具有很高的选择性。它针对ALK耐药突变被研发，包括常见的G1202R突变，在克唑替尼基础上通过生成大环化合物以提高中枢神经系统(CNS)的穿透性，与非大环结构相比，具有更好的代谢稳定性和较低的P-gp外排倾向。

洛拉替尼具有良好的CNS穿透性，即使在第二代ALK-TKI进展的颅内转移患者中疗效也得到证实。根据1期和2期数据，洛拉替尼于2018年11月2日获得FDA加速批准，用于克唑替尼(Crizotinib)和后续至少一种其他ALK抑制剂，或以阿来替尼(Alectinib)或塞瑞替尼(Ceritinib)作为第一种ALK抑制剂后进展的晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者。 推荐剂量 洛拉替尼有25毫克和100毫克片剂供应。推荐剂量为口服100毫克，每天一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 剂量调整 建议的剂量调整方式为： 第一次减量：口服75mg,每日一次 第二次减量：口服50mg,每日一次 如果患者无法耐受50mg每日一次的给药剂量，则永久停止洛拉替尼。 安全情况 通常耐受性良好，不良事件大多数是轻到中度，很少导致永久性中断(接受洛拉替尼100毫克，每天一次治疗的患者中8%由于不良事件停药)，通常可以通过剂量调整和/或给予相应的治疗措施进行管理。 在Ⅱ期研究中，洛拉替尼在任何级别发生的最常见不良事件包括高胆固醇血症(81%，224/275)、高甘油三酯血症(60%)、水肿(43%)和周围神经病变(30%)。最常见的3级或4级不良事件为呼吸困难(5.4%)，体重增加(4.4%)和水肿(3.1%)。值得注意的还有高胆固醇血症(18%)、高甘油三酯血症(18%)和高血糖(5%)的3级或4级不良事件。 洛拉替尼是CYP3A酶的底物和诱导剂，当同时使用强CYP3A诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马西平)时，洛拉替尼有严重肝毒性的风险警告和预防措施。建议对服用强CYP3A诱导剂的患者在开始使用洛拉替尼之前停用CYP3A诱导剂三个半衰期。同时也应该避免使用强CYP3A抑制剂(如酮康唑、克拉霉素和吲哚那韦)。如果无法避免，洛拉替尼的剂量应减少到75毫克。 需要注意的特殊不良事件包括中枢神经系统的影响，如精神状态、情绪、言语和睡眠的变化。其他不良事件包括房室传导阻滞、间质性肺病和胚胎毒性。在洛拉替尼治疗期间应禁止母乳喂养。