奥西替尼可穿透血脑屏障并减少EGFR + NSCLC中的转移
根据ODIN阶段1的结果，在患有 EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和脑转移的患者中，口服奥西替尼（Tagrisso）实现了快速，高度和均匀的脑暴露，随后总脑转移量减少了-BM研究（NCT03463525）。
在2020年新加坡世界肺癌大会上发表的有关[ 11 C] osimertinib的报告显示，就[ 11 C] osimertinib的摄取而言，在静脉注射后进行PET检查的所有3个时间点，所有患者均记录了osimertinib的大脑均匀分布（IV）微剂量给药（n = 4）。MRI还显示口服[ 11 C]奥西替尼（Tagrisso）治疗3至4周后，总脑转移量减少了（范围为55％-95％）。T1加权MRI扫描也显示1名患者口服奥西替尼治疗35天后肿瘤减少。
这些数据支持奥西替尼在非小细胞肺癌和脑转移患者中的均匀脑分布。”研究作者在数据展示中写道。
在诊断后的3年内，使用第一代或第二代EGFR TKI治疗的患者中有40％至50％发生中枢神经系统（CNS）转移，并与NSCLC患者的不良预后和生活质量相关。
[ 11 C] osimertinib是有效且选择性的第三代不可逆口服EGFR TKI，可抑制 EGFR 和 EGFR T790M。该药物被批准用作转移性EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗， 并被用作EGFR突变型NSCLC患者肿瘤切除后的辅助治疗。
在3期AURA3，FLAURA和ADAURA试验中，奥西替尼在EGFR突变型NSCLC患者中表现出全身和中枢神经系统活性 。在健康参与者中进行的PET研究还表明，在[ 11 C] osimertinib和中枢神经系统特异性药物之间，血脑屏障的渗透性和脑暴露水平相当。
在开放式单中心研究中，患者在基线剂量（PET1，第1天）静脉注射微剂量剂量小于10μg的奥西替尼后，第一次口服80 mg奥西替尼（6个小时）后，接受了3次PET检查。 PET2，第2-8天）和每日Osimertinib治疗后第21天（PET3，第22-29天）。
对于PET2和PET3，口服口服奥西替尼后6小时要服用[ 11 C]奥西替尼IV微型剂量，以使其落在口服剂量的中值Tmax范围内。
在高分辨率对比增强T1 MRI扫描上测得的基线相对体积的变化用于评估osimertinib在基线及第25至35天对脑转移的治疗效果。
MRI检测到的脑转移瘤也需要通过计算机辅助手动描绘出肿瘤的外壳（质量）和整个肿瘤，包括核心体积。
在研究期之后，允许患者继续口服奥西替尼，直到该药物不再有效或停止治疗为止。
本研究的主要终点是确定基线时（PET1）脑转移瘤中[ 11 C]奥西替尼的脑暴露以及单次（PET2）和多次（PET3）给药后PET信号的变化。
多次口服奥西替尼后评估奥西替尼及其代谢产物AZ5104的药代动力学是本研究的第二个终点。
还评估了多次口服奥西替尼的安全性和耐受性，根据RECIST v1.1标准进行的奥西替尼对脑转移的影响和使用脑部MRI的容量分析，以及使用CT对颅外区域的治疗效果进行了评估。
符合条件的患者包括18岁或以上的成年人，世界卫生组织的状态为0至2，最小预期寿命为12周，NSCLC的组织学或细胞学确诊，以及MRI确诊的CNS转移。还要求患者在局部或中枢确认EGFR 突变时不懂得EGFR TKI ，或者在先前的EGFR TKI上已经证实有 EGFR T790M突变而进展，并在即刻就医时记录了放射疾病的进展。
如果患者在10天内或至少半衰期的5倍内接受了EGFR TKI，或在首次服用奥西替尼后1周内接受了放疗，则被排除在招募之列。在本研究中，在首次服用奥西替尼和之前服用奥西替尼之前的14天内，不得使用任何细胞毒性化学疗法，研究药物或其他抗癌药进行治疗。
在35名合格患者中，有10名提供了知情同意，其中6名筛查失败。其余4名患者完成了所有研究治疗和影像学评估。
另外的结果表明，在所有3次PET检查中，健康的脑组织和脑转移中均记录了[ 11 C]奥西替尼，而与口服奥西替尼无关。[ 11 C] osimertinib分布体积（VT）在基线时的脑转移和健康脑组织中具有可比性。
该研究的作者写道：“尽管整个血浆中冷的奥西替尼的血浆浓度存在差异，但在整个研究中脑部PET扫描之间[ 11 C]奥西替尼衍生的信号分布的差异可以忽略不计。” “这表明[11C] osimertinib PET信号主要构成不可置换的结合。”
此外，静脉注射后11到42分钟（Tmax），大脑中[ 11 C]西莫替尼的最大浓度达到平均水平，注射放射活性为1.5％（标准偏差，0.1％）。在Tmax之后大约90分钟的扫描时间内，全脑放射性得以维持。
这些数据支持奥西替尼在非小细胞肺癌和脑转移患者中的均匀脑分布。”研究作者在数据展示中写道。
在诊断后的3年内，使用第一代或第二代EGFR TKI治疗的患者中有40％至50％发生中枢神经系统（CNS）转移，并与NSCLC患者的不良预后和生活质量相关。
[ 11 C] osimertinib是有效且选择性的第三代不可逆口服EGFR TKI，可抑制 EGFR 和 EGFR T790M。该药物被批准用作转移性EGFR突变型NSCLC患者的一线治疗， 并被用作EGFR突变型NSCLC患者肿瘤切除后的辅助治疗。
在3期AURA3，FLAURA和ADAURA试验中，奥西替尼在EGFR突变型NSCLC患者中表现出全身和中枢神经系统活性 。在健康参与者中进行的PET研究还表明，在[ 11 C] osimertinib和中枢神经系统特异性药物之间，血脑屏障的渗透性和脑暴露水平相当。
在开放式单中心研究中，患者在基线剂量（PET1，第1天）静脉注射微剂量剂量小于10μg的奥西替尼后，第一次口服80 mg奥西替尼（6个小时）后，接受了3次PET检查。 PET2，第2-8天）和每日Osimertinib治疗后第21天（PET3，第22-29天）。
对于PET2和PET3，口服口服奥西替尼后6小时要服用[ 11 C]奥西替尼IV微型剂量，以使其落在口服剂量的中值Tmax范围内。
在高分辨率对比增强T1 MRI扫描上测得的基线相对体积的变化用于评估osimertinib在基线及第25至35天对脑转移的治疗效果。
MRI检测到的脑转移瘤也需要通过计算机辅助手动描绘出肿瘤的外壳（质量）和整个肿瘤，包括核心体积。
在研究期之后，允许患者继续口服奥西替尼，直到该药物不再有效或停止治疗为止。
本研究的主要终点是确定基线时（PET1）脑转移瘤中[ 11 C]奥西替尼的脑暴露以及单次（PET2）和多次（PET3）给药后PET信号的变化。
多次口服奥西替尼后评估奥西替尼及其代谢产物AZ5104的药代动力学是本研究的第二个终点。
还评估了多次口服奥西替尼的安全性和耐受性，根据RECIST v1.1标准进行的奥西替尼对脑转移的影响和使用脑部MRI的容量分析，以及使用CT对颅外区域的治疗效果进行了评估。
符合条件的患者包括18岁或以上的成年人，世界卫生组织的状态为0至2，最小预期寿命为12周，NSCLC的组织学或细胞学确诊，以及MRI确诊的CNS转移。还要求患者在局部或中枢确认EGFR 突变时不懂得EGFR TKI ，或者在先前的EGFR TKI上已经证实有 EGFR T790M突变而进展，并在即刻就医时记录了放射疾病的进展。
如果患者在10天内或至少半衰期的5倍内接受了EGFR TKI，或在首次服用奥西替尼后1周内接受了放疗，则被排除在招募之列。在本研究中，在首次服用奥西替尼和之前服用奥西替尼之前的14天内，不得使用任何细胞毒性化学疗法，研究药物或其他抗癌药进行治疗。
在35名合格患者中，有10名提供了知情同意，其中6名筛查失败。其余4名患者完成了所有研究治疗和影像学评估。
另外的结果表明，在所有3次PET检查中，健康的脑组织和脑转移中均记录了[ 11 C]奥西替尼，而与口服奥西替尼无关。[ 11 C] osimertinib分布体积（VT）在基线时的脑转移和健康脑组织中具有可比性。
该研究的作者写道：“尽管整个血浆中冷的奥西替尼的血浆浓度存在差异，但在整个研究中脑部PET扫描之间[ 11 C]奥西替尼衍生的信号分布的差异可以忽略不计。” “这表明[11C] osimertinib PET信号主要构成不可置换的结合。”
此外，静脉注射后11到42分钟（Tmax），大脑中[ 11 C]西莫替尼的最大浓度达到平均水平，注射放射活性为1.5％（标准偏差，0.1％）。在Tmax之后大约90分钟的扫描时间内，全脑放射性得以维持。
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