拉罗替尼胶囊Vitrakvi 25mg Capsules（larotrectinib ）说明书

[caption id="attachment_22515" align="alignleft" width="300"] Vitrakvi 25mg Capsules（larotrectinib 拉罗替尼胶囊）[/caption] 　　药店国别： 　　产地国家：德国 　　处 方 药：是 　　所属类别：25毫克/粒 60粒/瓶 　　包装规格：25毫克/粒 60粒/瓶 　　计价单位：瓶 　　生产厂家中文参考译名:拜耳医药 　　生产厂家英文名:BayerHealthCare Pharmaceuticals Inc 　　原产地英文商品名: 　　Vitrakvi 25mg/Capsules 60Capsules/bottle 　　原产地英文药品名:larotrectinib 　　中文参考商品译名:Vitrakvi胶囊 25毫克/粒 60粒/瓶 　　中文参考药品译名:拉罗替尼 　　简介： 　　部份中文拉罗替尼处方资料(仅供参考) 　　英文名：larotrectinib 　　商标名：VITRAKVI 　　中文名：拉罗替尼胶囊 　　生产商：拜耳医药 　　药品介绍 　　近日，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极审查意见，推荐批准靶向抗癌药Vitrakvi(larotrectinib)，用于肿瘤中存在神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合的实体瘤儿童和成人患者，具体为：NTRK基因融合阳性、局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重并发症、没有满意的替代治疗选择的患者。 　　作用机制： 　　Larotrectinib是原肌凝蛋白受体激酶(TRK)、TRKA、TRKB和trkc的抑制剂。在广泛的纯化酶分析中，larotrectinib抑制TRKA、TRKB和trkc, IC50值在5-11 nM之间。另一种激酶TNK2被抑制在大约100倍的高浓度。TRKA、B和C由genesNTRK1、NTRK2和NTRK3编码。染色体重排涉及这些基因与不同伴侣的框内融合，可导致本构激活嵌合TRK融合蛋白. 　　这可以作为一个致癌的驱动因素，促进细胞增殖和肿瘤细胞系的生存。 　　在体外和体内肿瘤模型中，larotrectinib在TRK蛋白本构激活的细胞中表现出抗肿瘤活性，这些细胞由基因融合、蛋白调控区域的缺失或TRK蛋白过表达引起。Larotrectinib在TRKA激酶域点突变的细胞系中活性最低，包括临床鉴定的获得性抗性突变G595R。TRKC激酶域的点突变包括G623R、G696A和F617L，临床上已确认对larotrectinib产生耐药。 　　适应症和用法： 　　VITRAKVI是一种激酶抑制剂，适用于成人和儿童实体瘤患者的治疗: 　　•具有神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，无aknown获得性耐药突变， 　　•是否转移或手术切除可能导致严重出血率，以及; 　　•没有令人满意的替代治疗或后续治疗有进展。 　　该指示是在基于总体响应率和响应持续时间的加速审批下批准的。持续批准该指标可能取决于临床疗效验证和验证性试验的描述。 　　剂量和管理： 　　•根据aNTRK基因融合的存在，选择患者进行VITRAKVI治疗。 　　•成人和儿童体表表面积大于1.0米方的患者推荐剂量:每日口服两次，每次100毫克。 　　•儿童体表面积小于1.0米方的患者推荐剂量:每日2次口服100mg/m2。 　　剂型和强度： 　　•胶囊:25mg、100mg 　　•口服:20mg/mL 　　禁忌症： 　　没有。 　　警告和预防措施： 　　•神经毒性:建议患者和护理人员注意神经系统不良反应的风险。建议有神经毒性的病人不要驾驶或操作危险的机器。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。 　　•肝毒性:在治疗的第一个月，每2周监测一次包括ALT和AST在内的肝脏测试，然后按临床指示每月监测一次。保留和修改剂量，或根据严重程度永久停用VITRAKVI。 　　•胚胎-胎儿毒性:可引起胎儿损害。建议对胎儿有潜在生殖风险的女性使用有效的镇痛药。 　　不良反应： 　　最常见的不良反应(≥20%)和VITRAKVI疲劳、恶心、眩晕、呕吐、增加AST,咳嗽、ALT增加,便秘和腹泻。 　　药物的相互作用： 　　•强CYP3A4抑制剂:避免与VITRAKVI同时使用强CYP3A4inhibitors。如果不能避免联用，应减少VITRAKVI剂量。 　　•强CYP3A4诱导剂:避免与VITRAKVI同时使用强CYP3A4诱导剂。如果不能避免联用，增加VITRAKVI剂量。 　　•敏感CYP3A4底物:避免敏化yp3a4底物与VITRAKVI共服。 　　在特定人群中使用： 　　•哺乳期:建议不要母乳喂养。 　　•肝损害:中度(Child-Pugh B)至重度(Child-Pugh C)肝损害患者，减少VITRAKVI的起始剂量。 　　VITRAKVI(larotrectinib) Capsules 　　Indikationen 　　Vitrakvi wird als Monotherapie bei Erwachsenen und Kindern mit soliden Tumoren mit einer nachgewiesenen neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Genfusion angewendet, deren Erkrankung lokal fortgeschritten oder metastasiert ist, bei denen eine chirurgische Entfernung des Tumors wahrscheinlich zu schwerer Morbidität führt und für die keine zufriedenstellenden Therapieoptionen zur Verfügung stehen. 　　Wirkmechanismus 　　Larotrectinib ist ein selektiver, kompetitiver Hemmer von Tropomyosin-Rezeptorkinasen. 　　Anwendungsweise und -hinweise 　　Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis zweimal täglich 100mg Larotrectinib. Bei Kindern wird mit zweimal täglich 100mg/m2 nach Körperoberfläche dosiert, wobei zweimal täglich 100 mg die Maximaldosis darstellt. Die Lösung kann unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden, aber nicht zusammen mit Grapefruit oder Grapefruitsaft. Vergisst der Patient eine Einnahme oder erbricht sich kurz darauf, soll keine zusätzliche Dosis eingenommen, sondern die Therapie mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt werden. 　　Schwerwiegende Nebenwirkungen oder bestimmte Voraussetzungen können eine Dosisanpassung, ein Aussetzen oder ein dauerhaftes Absetzen von Vitrakvi erforderlich machen. So soll beispielsweise bei stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) oder bei gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4-Hemmers die Larotrectinib-Anfangsdosis um 50 Prozent reduziert werden. Weitere Empfehlungen der Dosisanpassung an spezielle Behandlungssituationen können der Fachinformation entnommen werden. 　　Wichtige Wechselwirkungen 　　Larotrectinib ist ein Substrat von CYP3A4, P-Glykoprotein (PGP) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Studien weisen außerdem darauf hin, dass Larotrectinib ein schwacher Induktor von CYP3A4, ein Induktor von CYP2B6, ein Inhibitor von OATP1B1 und ein Induktor von PXR-regulierten Enzymen ist. Auf entsprechende Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen ist zu achten. 　　Nebenwirkungen 　　Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Larotrectinib waren Fatigue, erhöhte Leberenzymwerte (ALT und AST), Schwindel, Verstopfung, Anämie sowie Übelkeit und Erbrechen. Die meisten Nebenwirkungen waren nur mild ausgeprägt, was der Hersteller darauf zurückführt, dass Larotrectinib, anders als alle anderen zugelassenen Kinasehemmer, in therapeutischen Dosen spezifisch nur die Zielstruktur TRK hemme. In den Studien musste die Therapie bei 3 Prozent der Patienten aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden. 　　Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen 　　Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert. 　　Studien 　　Ausschlaggebend für die Zulassung von Vitrakvi waren die Ergebnisse aus drei offenen, einarmigen Studien mit Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen mit NTRK-Genfusions-positiven Tumoren. Am 19. Februar 2019, dem jüngsten Stichtag, waren die Daten von 153 Teilnehmern auswertbar. Die Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) betrug 79 Prozent, wobei die meisten Patienten (63 Prozent) in eine partielle Remission kamen und 16 Prozent in eine komplette. Bei den Patienten mit bestätigtem Ansprechen betrug die mediane Ansprechdauer 35,2 Monate. 　　Hintergrundinfos 　　Tropomyosin-Rezeptorkinasen(TRK) sind an der Schmerz- und Thermoregulation sowie der Steuerung von Bewegung, Erinnerung, Appetit und des Metabolismus beteiligt. Es gibt drei Unterformen, TRKA, TRKB und TRKC, die von den neurotrophen TRK-Genen NTRK1, NTRK2 und NTRK3 kodiert werden. Ein NTRK-Gen kann zu einem Onkogen werden, wenn es mit einem anderen Gen fusioniert, wenn also beide Gene zerbrechen und sich anders als zuvor zusammenlagern. Das NTRK-Gen ist dann konstitutiv, also dauerhaft, aktiviert und das zugehörige TRK-Protein wird im Übermaß produziert. 　　Insgesamt sind NTRK-Fusionen selten; sie liegen über alle Tumorentitäten hinweg bei etwa 1 Prozent der Patienten vor. Bei manchen Krebsarten wie dem infantilen Fibrosarkom sind aber nahezu alle Patienten betroffen. Als Faustregel gilt, dass NTRK-Fusionen bei seltenen Tumoren häufig und bei häufigen Tumoren selten sind. 　　Besonderheiten 　　Vitrakvi ist bei Temperaturen von 2–8°C(Kühlschrank) zu lagern. Nach Anbruch ist Vitrakvi 30 Tage verwendbar. 　　Vitrakvi ist verschreibungspflichtig. 　　Formeln 　　Larotrectinib 　　Die dreidimensionale Strukturformel können Sie mit einem kostenlosen Zusatzprogramm aus dem Internet, zum Beispiel Cortona von Parallelgraphics, ansehen (externer Link). 　　larotrectinib.wrl 　　Links 　　Europäischer öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR) 　　Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels 　　Nutzenbewertung des IQWiG vom 13.01.2020 (solide Tumore mit einer neurothrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase(NTRK)-Genfusion