替莫唑胺冻干粉注射剂Temodal Trockensubstanz 100mg

药店国别： 产地国家：瑞士 处方药：是 所属类别： 100毫克/支 包装规格： 100毫克/支 计价单位：盒 生产厂家中文参考译名： 生产厂家英文名：MSD MERCK SHARP & DOHME AG 原产地英文商品名：TEMODAL Injection 100mg/vial 原产地英文药品名：TEMOZOLOMIDE 中文参考商品译名：TEMODAL注射用粉剂 100毫克/支 中文参考药品译名：替莫唑胺

简介

部份中文替莫唑胺处方资料(仅供参考) 商品名：Temodal 英文名：temozolomide 中文名：替莫唑胺 该公司的化学治疗药物Temodal(替莫唑胺)获得欧洲批准，用于新诊断的多形性成胶质细胞瘤的一线治疗。Temodal将在欧盟的25个国家以及冰岛和挪威销售，用于与放射性疗法联合治疗。 孕妇用药分级D级：在对照的人体研究试验中显示该药物对胚胎有不良影响，若此药能带来之效益远超过其它药物的使用，因此即使在其危险性的存在下，仍可接受此药物用于怀孕妇女上。 结构式：4-methyl-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabicyclo[4.3.0]nona-2,7,9-triene-9-carboxamideUpToDate UpToDate 连结 药理作用 Temozolomide为imidazotetrazine之前驱物，在生理的酸性。 适应症：治疗复发性恶性神经胶质瘤。复发性恶性神经胶质瘤。 用法用量 1. 空腹服用，至少在饭前1小时。药品不可打开、嚼碎，需以一杯水整粒吞服。 2. 成人：未曾接受过化疗者，每天一次，每次200 mg/m²，连续投予5天，每28天为一周期;先前接受过化疗者，每天一次，每次150mg/m²，下次疗程前，如果白血球数>1500/mm³，血小板数>100000/ mm³，则可提高剂量至200mg/m²。药动力学吸收口服给药后，替莫唑胺迅速完全吸收; Tmax是1小时。食物会降低吸收的速度和程度。分配与血浆蛋白结合不良;Vd为0.4L/kg。代谢CYP-450在替莫唑胺的活性代谢物的代谢中仅起很小的作用。消除t½是1.8小时。总Cl约为5.5L/h/m2。特殊人群性别女性的CI比男性低约5%。 副作用 常见不良反应为骨髓抑制、肠胃不适(尤其是恶心和呕吐，为自限性)、头痛、疲倦，其他有发烧、无力、便秘、腹泻和嗜睡等等。 交互作用 1. 并用valproic acid会降低temozolomide清除率约5%。 2. 食物会降低吸收的量与速度，最好空腹服用，建议睡前服用。 禁忌 禁用于对本药或DTIC过敏者、严重骨髓抑制或怀孕者。 限用于 1.经手术或放射线治疗后复发之下列病人：(1)退行性星状细胞瘤(AA- anaplastic astrocytoma)(2)多形神经胶母细胞瘤(GBM-Glioblastoma multiforme)(3)退行性寡树突胶质细胞瘤(anaplastic oligodendroglioma)(98/9/1) 2.新诊断的多形神经胶母细胞瘤，与放射线治疗同步进行，然后作为辅助性治疗。 3.需经事前审查核准后使用。 4.若用于退行性寡树突胶质细胞瘤，每日最大剂量200mg/m2。每次申请事前审查之疗程以三个月为限，再次申请时需附上治疗后相关临床评估资料并检附MRI或CT检查，若复发之恶性胶质细胞瘤有恶化之证据，则必须停止使用。 (98/9/1) 注意事项 1.使用前须确定白血球数>1500/mm3，血小板数>100000/mm3;本品可能会暂时性降低白血球、血小板，而提高病人感染和出血的发生率。 2. 对于肝、肾功能受损的病人不用调整剂量，但仍须小心使用。 3. 小孩及老人须小心使用;三岁以下孩童缺乏临床经验，七十岁以上老人容易有较严重之骨髓抑制。 4. 胶囊若不慎打开，须避免皮肤或黏膜接触到胶曩粉末。 5. 本药应收藏在小孩无法取得之处。 6. 使用本药期间勿授乳、怀孕(怀孕用药安全分级为D)。如果打算怀孕，必须在停药后6个月以后。 7. 禁用于对本药或DTIC过敏者、严重骨髓抑制或怀孕者。药品保存方式药品应置于摄氏15~25度干燥处所;如发生变质或过期，不可再食用。

替莫唑胺冻干粉注射剂英文版说明书

Temodal Trockensubstanz 100mg DurchstechflascheFachinformationenZusammensetzungWirkstoff: Temozolomidum.Hilfsstoffe:Kapseln: Color.: E132 (nur in 5 mg und 140 mg Kapseln). Excipiens pro capsula.Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Mannitol (E421), Threonin, Polysorbat 80, Natriumcitrat Dihydrat.Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitKapseln zu 5 mg (grün-weisse), 20 mg (gelb-weisse), 100 mg (rosa-weisse), 140 mg (blau-weisse), 180 mg (orange-weisse) und 250 mg (weisse Kapseln).Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Temozolomid. Nach der Zubereitung enthält 1 ml Infusionslösung 2,5 mg Temozolomid.Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenTemodal ist indiziert zur Behandlung von:neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme in Kombination mit Radiotherapie und anschliessend als Maintenance-Therapierezidivierenden malignen Gliomen wie Glioblastoma multiforme und anaplastischem Astrozytom.Dosierung/AnwendungDie Entscheidung ob Temodal oral oder i.v. verabreicht wird hängt vom Allgemeinzustand des Patienten ab. Temodal kann in gleicher Dosierung oral oder i.v. verabreicht werden.Kapseln:Der Patient ist anzuweisen, die Kapseln ungeöffnet mit einem Glas Wasser einzunehmen und unzerkaut zu schlucken. Der Kontakt des Kapselinhaltes mit Haut oder Schleimhaut und die Einnahme des Pulvers ist zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handabung»).Temodal sollte nüchtern, d.h. mindestens 1 Stunde vor einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).Die verordnete Dosis sollte mit der geringst möglichen Menge an Kapseln verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Infusionslösung:Die angemessene Dosis Temodal 2,5 mg/ml Infusionslösung darf nur intravenös unter Benutzung einer Infusionspumpe über 90 Minuten infundiert werden. Sie darf nicht auf anderem Weg, wie z.B. intrathekal, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden.Antiemetika können vor oder nach der Einnahme/Infusion von Temodal verabreicht werden. Tritt nach der Anwendung der Dosis Erbrechen auf, sollte an diesem Tag keine zweite Dosis verabreicht werden.Neu diagnostiziertes Glioblastoma multiformeKombinationsbehandlung:Temodal wird in der Dosierung von 75 mg/m2 während 42 Tagen zusammen mit einer Radiotherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) verabreicht. Die Temodalgabe kann gleichzeitig mit Radiotherapie über die Dauer von 42 Tagen hinaus bis zu 49 Tagen fortgesetzt werden, falls folgende Bedingungen erfüllt sind: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5× 109/l, Thrombozytenzahl ≥100× 109/l, Common Toxicity Criteria (CTC) nicht-hämatologische Toxizität ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).Während der Behandlung sollte wöchentlich ein vollständiges Blutbild erstellt werden.Wenn eine ANC 0,5-1,5× 109/l oder eine Thrombozytenzahl 10-100× 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie unterbrochen werden.Wenn eine ANC <0,5× 109/l oder eine Thrombozytenzahl <10× 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Therapie abgebrochen werden.Anschliessend an die Kombinationsbehandlung wird Temodal als Maintenance-Therapie während 6 Zyklen gegeben.Maintenance-Therapie:4 Wochen nach Beendigung der Kombinationstherapie Temodal + Radiotherapie wird Temodal für 6 zusätzliche Zyklen verabreicht. Die Dosierung im ersten Zyklus beträgt 150 mg/m2 einmal täglich über 5 Tage gefolgt von 23 Tagen ohne Behandlung.Im zweiten Zyklus wird die Dosis auf 200 mg/m2 erhöht, wenn die CTC nicht-hämatologische Toxizität im ersten Zyklus ≤ Grad 2 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen), die ANC ≥1,5× 109/l und die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l betrugen. Falls im zweiten Zyklus keine Dosiserhöhung stattfand, sollte auch in den folgenden Zyklen keine Erhöhung vorgenommen werden. Einmal erhöht bleibt die Dosis in jedem folgenden Zyklus für die ersten 5 Tage bei 200 mg/m2 pro Tag, ausser es kommt zu Toxizitätserscheinungen.Während der Behandlung sollte jeweils am Tag 22 eines Zyklus ein vollständiges Blutbild erstellt werden (21 Tage nach der ersten Dosis Temodal).Wenn eine ANC <1× 109/l oder eine Thrombozytenzahl <50× 109/l oder eine nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen) auftreten, sollte die Dosis um jeweils 50 mg/m2 reduziert werden. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2/Tag.Die Therapie sollte abgebrochen werden, falls trotz Dosisreduktion bis auf 100 mg/m2 die ANC <1× 109/l oder die Thrombozytenzahl <50× 109/l beträgt oder bei Auftreten einer nicht-hämatologischen Toxizität Grad 4 (ausgenommen Alopezie, Nausea und Erbrechen).Rezidivierendes malignes GliomBei Patienten ohne vorangegangene Chemotherapie wird Temodal in einer Dosis von 200 mg/m² einmal täglich über 5 Tage pro 28-tägigem Therapiezyklus oral angewendet.Bei Patienten mit vorangegangener Chemotherapie wird im ersten Zyklus eine reduzierte Initialdosis von 150 mg/m² einmal täglich empfohlen. Ab dem zweiten Zyklus wird die Dosierung auf 200 mg/m² Körperoberfläche pro Tag erhöht, vorausgesetzt die ANC beträgt ≥1,5× 109/l und die Thrombozytenzahl ≥100× 109/l am ersten Tag des nächsten Zyklus.Vor der Anwendung müssen die folgenden Laborparameter erfüllt sein: ANC ≥1,5× 109/l und Thrombozytenzahl ≥100× 109/l. Ein vollständiges Blutbild ist am Tag 22 durchzuführen und bis zum Anstieg der ANC auf einen Wert ≥1,5× 109/l und der Thrombozytenzahl auf einen Wert ≥100× 109/l wöchentlich zu wiederholen.Im Falle eines Abfalls der ANC auf <1,0× 109/l oder der Thrombozytenzahl auf <50× 109/l während eines Zyklus ist die Dosis beim nächsten Zyklus um eine Dosisstufe herabzusetzen. Die Dosisstufen sind 100 mg/m2, 150 mg/m2 und 200 mg/m2. Die niedrigste empfohlene Dosis beträgt 100 mg/m2.Spezielle DosierungsanweisungenPatienten mit Leberfunktionsstörung:Die Pharmakokinetik von Temozolomid war vergleichbar bei Patienten mit normaler Leberfunktion und mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mittelgradiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sind keine Daten verfügbar (siehe «Kontraindikationen»).Patienten mit Nierenfunktionsstörung:Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Daten verfügbar. Auf Grund der pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe «Pharmakokinetik») ist es unwahrscheinlich, dass bei leichter oder mittelgradiger Nierenfunktionsstörung Dosisreduktionen erforderlich sind. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist Temodal kontraindiziert.Geriatrie:Pharmakokinetische Analysen zeigen, dass die Clearance von Temozolomid durch das Alter des Patienten nicht beeinflusst wird. Bei Patienten über 65 Jahren sind die Erfahrungen noch sehr begrenzt. Bei älteren Patienten (>70 Jahre) scheint gegenüber jüngeren Patienten ein erhöhtes Risiko für Neutropenie und Thrombozytopenie zu bestehen. Daher sollte besondere Vorsicht geübt werden, wenn Temodal bei älteren Patienten angewendet wird.Pädiatrie:Die Dosierung von Temodal beim rezidivierenden malignen Gliom bei Kindern und Jugendlichen von 3-18 Jahren entspricht derjenigen von Erwachsenen. Bisher sind die Erfahrungen jedoch sehr limitiert. Erfahrungen bei Kindern unter 3 Jahren fehlen. Studien zur Kombination von Temodal mit Strahlentherapie wurden bei Kindern und Jugendlichen bisher nicht durchgeführt.KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Temodal oder gegenüber Dacarbazin.Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit.Schwere Niereninsuffizienz und schwere Leberinsuffizienz.Schwere Myelosuppression.Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenBei Patienten, die sich in einem schlechten Allgemeinzustand befinden oder die zusätzliche schwächende Erkrankungen oder Infektionen haben, sollte die Entscheidung über die Anwendung von Temodal nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risiko Verhältnisses mit Einbeziehung der durch die Begleiterkrankungen bedingten zusätzlichen Risiken erfolgen.Anhaltende Panzytopenie und aplastische Anämie wurden beobachtet, die in einigen Fällen zum Tode führten. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die zu einer aplastischen Anämie führen können, sollte vermieden werden. Bei der Kombination von Temodal mit Strahlentherapie ist eine Pneumocystis-carinii-Prophylaxe erforderlich, unabhängig von der Anzahl der Lymphozyten. Falls eine Lymphopenie auftritt, sollte die Prophylaxe weitergeführt werden, bis eine Erholung der Lymphozyten bis Grad 1 auftritt. Alle Patienten, die Temodal erhalten, besonders diejenigen, die Steroide erhalten, müssen engmaschig auf die Entwicklung einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie überwacht werden.Für Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastoma multiforme, die Temodal in Kombination mit Strahlentherapie erhalten, wird eine antiemetische Prophylaxe während der Kombinationsbehandlung und der Maintenance-Therapie empfohlen. Bei Patienten mit Temodal-Monotherapie bei rezidivierendem Gliom, die starkes Erbrechen (Grad 3 und 4) in vorangegangenen Therapiezyklen erlitten, sollte eine antiemetische Therapie durchgeführt werden.Bei Patienten, welche mit Temozolomid behandelt wurden, gab es sehr selten Berichte über Leberschäden, einschliesslich tödlichem Leberversagen. Vor Beginn der Behandlung mit Temozolomid sollten daher Baseline Leberfunktionstests durchgeführt werden. Im Falle einer abnormen Leberfunktion sind die Risiken eines Behandlungsbeginns abzuwägen. Bei Patienten mit einem 42-Tage Behandlungszyklus sollten die Leberfunktionstests nach der Hälfte des Zyklus wiederholt werden. Für alle Patienten sollten die Leberfunktionstests nach jedem Behandlungszyklus wiederholt werden. Bei klinisch relevant erhöhten Leberwerten sind die Risiken einer Weiterführung der Behandlung abzuwägen (siehe Dosierung/Anwendung). Die Lebertoxizität kann mehrere Wochen oder noch später nach der letzten Behandlung mit Temozolomid auftreten.Zusätzlich gab es Berichte über Hepatitis infolge einer Hepatitis B Virus (HBV) Reaktivierung, welche in einigen Fällen zum Tod führte. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung auf eine HBV Infektion untersucht werden. Patienten mit einer nachgewiesenen vorausgegangenen HBV Infektion sollten während und für einige Monate nach der Behandlung mit Temodal auf klinische Anzeichen und Laborparameter einer Hepatitis oder HBV Reaktivierung überwacht werden. Bei Patienten mit Nachweis einer aktiven Hepatitis B Infektion sollte die Behandlung abgesetzt werden.Temodal Kapseln enthalten Laktose. Patienten mit seltenen erblichen Störungen wie Galaktose-Intoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel daher nicht einnehmen.InteraktionenDie Anwendung von Temodal zusammen mit Ranitidin führte zu keinen Veränderungen hinsichtlich des Ausmasses der Resorption von Temozolomid.Populationspharmakokinetische Studien der Phase II zeigten, dass die Clearance von Temozolomid bei gleichzeitiger Anwendung von Dexamethason, Prochlorperazin, Phenytoin, Carbamazepin, Ondansetron, H2-Rezeptor-Antagonisten oder Phenobarbital nicht verändert wurde. Die gleichzeitige Anwendung von Valproinsäure war mit einer geringen, aber statistisch signifikanten Abnahme der Temozolomid-Clearance verbunden.Es wurden keine Studien zur Bestimmung des Einflusses von Temozolomid auf den Metabolismus oder die Elimination von anderen Arzneimitteln durchgeführt. Da Temozolomid jedoch nicht über die Leber metabolisiert wird und nur eine geringe Plasmaproteinbindung zeigt, ist es unwahrscheinlich, dass es die Pharmakokinetik von anderen Arzneimitteln beeinflusst.Die Anwendung von Temodal in Kombination mit anderen myelosuppressiven Substanzen kann die Wahrscheinlichkeit einer Myelosuppression erhöhen.Schwangerschaft/StillzeitSchwangerschaft: Es wurden keine Studien an Schwangeren durchgeführt. Studien bei Tieren haben eine Schädigung des Fötus gezeigt. In präklinischen Studien an Ratten und Kaninchen, die 150 mg/m² verabreicht bekamen, war Temodal teratogen und/oder fetotoxisch. Temodal darf daher nicht bei schwangeren Frauen oder bei Frauen, die schwanger werden können, angewendet werden. Wenn die Anwendung während der Schwangerschaft in Betracht gezogen wird, muss die Patientin über das potentielle Risiko für den Fetus informiert werden. Frauen im gebärfähigen Alter, die eine Temodal-Behandlung benötigen, sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.Stillzeit: Da nicht bekannt ist, ob Temozolomid in die Muttermilch ausgeschieden wird, darf Temodal nicht bei stillenden Frauen angewendet werden.Männliche Patienten: In präklinischen Studien wurden genotoxische Effekte auf das männliche Reproduktionssystem beobachtet. Männlichen Patienten, die mit Temozolomid behandelt werden, wird daher empfohlen, während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zu zeugen und sich vor der Behandlung über eine Kryokonservierung von Spermien beraten zu lassen, da eine irreversible Infertilität aufgrund der Temozolomid-Behandlung möglich sein kann.Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenDie Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kann bei Patienten, die mit Temodal behandelt werden, infolge von Ermüdung und Somnolenz beeinträchtigt sein.Unerwünschte WirkungenKapseln:In klinischen Studien zur Temodal-Monotherapie traten als häufigste behandlungsbedingte Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen auf, spezifisch Übelkeit (43%) und Erbrechen (36%). Diese Nebenwirkungen waren gewöhnlich vom Grad 1 oder 2 (0-5 maliges Erbrechen in 24 Stunden) und schränkten sich von selbst ein oder waren mit gebräuchlichen Antiemetika leicht beherrschbar. Die Häufigkeit von schwerer Übelkeit und Erbrechen betrug 4%.Myelosuppression trat gewöhnlich innerhalb der ersten Behandlungszyklen mit dem Nadir zwischen Tag 21 und 28 auf, mit Erholung innerhalb von 1-2 Wochen. Es gab keine Anhaltspunkte für eine kumulative Myelosuppression.In Kombination mit Strahlentherapie waren folgende unerwünschte Wirkungen sehr häufig: Alopezie (72%), Müdigkeit (71%), Übelkeit (57%), Erbrechen (37%), Anorexie (32%), Kopfschmerzen (30%, Grad 3: 5%), Verstopfung (30%), Ausschlag (26%), Konvulsionen (13%, Grad 3: 6%), Diarrhö (13%), Stomatitis (13%), verschwommenes Sehen (11%) und Thrombozytopenie (10%, Grad 3: 5%). Hypokaliämie, erhöhte alkalische Phosphatase, Status epilepticus, Agitiertheit, Apathie, Otitis media, zerebrale Blutung, Photosensitivitätsreaktion, Impotenz, Flushing, Verfärbung der Zunge, Parosmie und Durst traten häufig auf.In der nachfolgenden Liste sind die unerwünschten Wirkungen mit Temodal, die während der klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet wurden, angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Für die sehr häufigen unerwünschten Wirkungen der Temodal-Monotherapie sind die Prozentwerte aufgeführt.Infektionen und ParasitosenHäufig: Orale Candidiasis, Herpes simplex, Herpes zoster, Pharyngitis, Wundinfektion, Otitis media.Gelegentlich: Pneumonie, Infektionen der oberen Luftwege, Sinusitis, Bronchitis, grippeartige Symptome, primäre und reaktivierte Cytomegalovirus (CMV) Infektionen und Reaktivierung von Hepatitis B Infektionen, einschliesslich einiger tödlicher Fälle.Selten: Opportunistische Infektionen, einschliesslich einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie (PCP).Sehr selten: Interstitielle Pneumonitis, Pneumonitis, Lungenfibrose.Nicht bekannt: Herpes simplex Enzephalitis, einschliesslich Fälle mit tödlichem Ausgang.NeoplasmenSehr selten: Myelodysplastisches Syndrom (MDS) und sekundäre maligne Erkrankungen, einschliesslich Leukämie.Störungen des Blutes und des lymphatischen SystemsSehr häufig: Thrombozytopenie (Grad 3-4, 19%), Neutropenie (Grad 3-4, 17%), Lymphozytopenie (49%).Häufig: Anämie (Grad 3-4), febrile Neutropenie, Hämorrhagie.Gelegentlich: Panzytopenie, Leukopenie.Sehr selten: Aplastische Anämie.Störungen des ImmunsystemsSehr selten: Allergische Reaktionen einschliesslich Anaphylaxie, Angioödem.Endokrine StörungenGelegentlich: Cushingoid, Diabetes insipidus.Stoffwechsel- und ErnährungsstörungenSehr häufig: Anorexie (11%).Häufig: Gewichtsverlust, Hypokaliämie.Gelegentlich: Hyperglykämie, Gewichtszunahme.Psychiatrische StörungenHäufig: Angst, Depression, emotionale Labilität, Schlaflosigkeit, Agitiertheit, Apathie.Gelegentlich: Halluzinationen, Verhaltensstörungen, Amnesie, Beeinträchtigung der kognitiven Fähigkeiten.Störungen des NervensystemsSehr häufig: Kopfschmerzen (14%), Konvulsionen (13%).Häufig: Benommenheit, Sprachstörungen, Dysphasie, Aphasie, Gleichgewichtsstörungen, Konzentrationsstörungen, Gedächtnisstörungen, Verwirrtheit, Bewusstseinstrübungen, Neuropathie, Somnolenz, Schwindel, Parästhesie, Geschmacksanomalie, Parosmie, Tremor, Hemiparese, periphere Neuropathie, Status epilepticus, zerebrale Blutungen.Gelegentlich: Ataxie, anormale Koordination, extrapyramidale Störungen, anormaler Gang, Hyperästhesie, Hemiplegie, sensorische Störung.AugenerkrankungenHäufig: Verschwommenes Sehen, Diplopie, Gesichtsfeldausfall.Gelegentlich: Augenschmerzen, trockene Augen, reduzierte Sehschärfe.Erkrankungen des Ohrs und des InnenohrsHäufig: Hörstörungen, Tinnitus.Gelegentlich: Ohrenschmerzen, Taubheit, Vertigo.Herz, GefässeHäufig: Ödeme, Blutung, tiefe venöse Thrombose, Flush.Gelegentlich: Palpitation, Hypertension, Lungenembolie.Störungen des Atemtraktes, des Thorax und des MediastinumsHäufig: Husten, Dyspnoe.Gelegentlich: Verstopfte Nase.Störungen des GastrointestinaltraktesSehr häufig: Übelkeit (43%), Erbrechen (36%), Verstopfung (16%).Häufig: Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Dysphagie, Abdominalschmerzen, Stomatitis, trockener Mund, Verfärbung der Zunge.Gelegentlich: Blähungen, Stuhlinkontinenz, Gastroenteritis, Hämorrhoiden, Zahnerkrankungen.Störungen der Leber und der GalleHäufig: Transaminasenerhöhungen, erhöhte alkalische Phosphatase.Sehr selten: Leberschäden, einschliesslich tödliches Leberversagen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen), Hepatitis, Hyperbilirubinämie, Cholestase.Störungen der Haut und des subkutanen GewebesSehr häufig: Alopezie (bis zu 72%).Häufig: Dermatitis, Pruritus, Petechien, trockene Haut.Gelegentlich: Anormale Pigmentierung, Hautabschuppung, Erythem, verstärktes Schwitzen.Sehr selten: Urtikaria, Exanthem, Erythrodermie, Erythema multiforme, Steven-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.MuskelskelettsystemHäufig: Arthralgie, Myalgie, Muskelschwäche, Skelettschmerzen.Gelegentlich: Rückenschmerzen, Myopathie.Nieren und HarnwegeHäufig: Harninkontinenz, erhöhte Miktionsfrequenz.Gelegentlich: Dysurie.Reproduktionssystem und BrustHäufig: Impotenz.Gelegentlich: Amenorrhö, Schmerzen in der Brustdrüse, Menorrhagie, Vaginalblutungen, Vaginitis.Allgemeine Störungen und Störungen am ApplikationsortSehr häufig: Ermüdung (22%).Häufig: Fieber, Asthenie, Schmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Strahlenschädigung, Photosensitivitätsreaktion.Gelegentlich: Verschlechterter Allgemeinzustand, Rigor, Gesichtsschwellungen.Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:Zusätzlich zu den bei Studien mit Kapseln beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen traten bei der Infusion Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Schmerz, Reizung, Pruritus, Überwärmung, Schwellung, Erythem sowie Hämatome auf.Präklinische Studien zeigten keine anhaltenden Gewebeschäden (siehe «Präklinische Daten»).ÜberdosierungBei Überdosierung (Dosen über der therapeutischen Dosis oder Verabreichung länger als 5 Tage) ist mit schwerer Knochenmarksuppression, mit oder ohne Infektion, zu rechnen. Es liegen Berichte über langanhaltende Knochenmarksuppression mit tödlichem Ausgang vor. Im Fall einer Überdosierung sind eine Blutuntersuchung durchzuführen und, nach Bedarf, unterstützende Massnahmen einzuleiten.Eigenschaften/WirkungenATC-Code: L01AX03Wirkungsmechanismus/PharmakodynamikTemodal ist ein alkylierendes Zytostatikum mit Antitumorwirkung. Temodal enthält als Wirkstoff das Imidazotetrazin-Derivat Temozolomid, ein Prodrug, das im systemischen Kreislauf bei physiologischem pH chemisch schnell zum aktiven Wirkprinzip, dem MTIC (Monomethyl-triazen-imidazol-carboxamid) umgebaut wird.Die zytotoxische Wirkung des MTIC beruht auf der Methylierung des Guanins, primär der O6-Position, teilweise auch der N7-Position.Präklinischen Daten zufolge ist das Ansprechen auf Temodal umgekehrt proportional zum Spiegel des DNA Repair Proteins O6-Methylguanin-DNA-methyltransferase. Die klinische Relevanz dieser Daten wurde nicht ermittelt.Klinische WirksamkeitKlinische Daten zur Wirksamkeit bei Patienten mit Glioblastoma multiforme (Karnofsky Performance Status [KPS] ≥70), progressiv oder rezidivierend nach Operation und Radiotherapie, beruhen auf zwei klinischen Studien: einer unkontrollierten Studie an 138 Patienten (29% erhielten vorher eine Chemotherapie) sowie einer randomisierten kontrollierten Studie mit Temozolomid und Procarbazin als Vergleichspräparat an insgesamt 225 Patienten (67% erhielten vor der Behandlung eine auf Nitrosoharnstoff basierende Chemotherapie). In beiden Studien war der primäre Endpunkt die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS), definiert durch MRI-Scans und neurologische Verschlechterung. In der unkontrollierten Studie betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit 2,1 Monate und die mediane Gesamtüberlebenszeit 5,4 Monate. Die objektive Ansprechrate, basierend auf MRI-Scans, war 8%. In der randomisierten Studie war das progressionsfreie Überleben für Temozolomid nach 6 Monaten signifikant grösser als für Procarbazin (21% bzw. 8% - Chi-Quadrat p=0,008) mit einer medianen PFS von 2,89 bzw. 1,88 Monaten (Logrank p=0,0063). Die mediane Überlebenszeit betrug 7,34 und 5,66 Monate für Temozolomid bzw. Procarbazin (Logrank p=0,33). Der Anteil überlebender Patienten war nach 6 Monaten im Temozolomid-Arm signifikant grösser (60%) im Vergleich zum Procarbazin-Arm (44%) (Chi-Quadrat p= 0,019). Bei Patienten mit vorheriger Chemotherapie zeigte sich ein therapeutischer Nutzen bei solchen mit einem KPS von 80 oder besser.Für die Indikation anaplastisches Astrozytom liegt nur eine nicht randomisierte Studie bei 162 Patienten (111 Patienten mit histologisch gesicherter Diagnose) vor, bei der die Ansprechrate bei 64% und die mediane progressionsfreie Überlebenszeit bei 5,5 Monaten lag. Das progressionsfreie Überleben zum Zeitpunkt von 6 Monaten war 49%.In einer offenen, komparativen, randomisierten Studie zur Behandlung des Glioblastoma multiforme Grad IV wurden 573 Patienten 3-4 Wochen nach der Operation oder diagnostischen Biopsie mit Temodal 75 mg/m2 täglich in Kombination mit Strahlentherapie (60 Gy in 30 Fraktionen) über 42-49 Tage vs. Strahlentherapie allein behandelt. Nach einer Pause von 4 Wochen, wurden im Kombinationsarm bis zu 6 monatliche Zyklen mit Temodal-Therapie während 5 Tagen verabreicht (im ersten Zyklus 150 mg/m2, in den folgenden Zyklen 200 mg/m2). Das Durchschnittsalter betrug im Median 56 Jahre. Pneumocystis-carinii-Prophylaxe war bei allen Patienten mit Strahlentherapie in Kombination mit Temodal obligatorisch. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Vorteil der Kombination vs. Strahlentherapie allein mit 14,6 vs. 12,1 Monaten. Hazard Ratio 1,59 (95% CI 1,33-1,91; p<0.0001). Auch im progressionsfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil der Kombinationstherapie. Daten zur Quality of Life liegen bisher nicht vor.PharmakokinetikAbsorptionNach oraler Gabe wird Temozolomid schnell und vollständig resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit ist im Vergleich zur Infusionslösung 100%. Plasmaspitzenkonzentrationen werden nach 0,5 bis 1,5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind dosisproportional. Bei Gabe von 200 mg/m² beträgt Cmax 13 µg/ml und AUC0-24 35 µg × h/ml.Plasmaclearance, Verteilungsvolumen und Halbwertszeit sind dosisunabhängig. Nach Mehrfachgabe tritt keine Akkumulation auf.Die Verabreichung von Temodal mit Nahrung führte zu einer Abnahme der Cmax um 33% und der AUC um 9%. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass die Änderung von Cmax klinisch relevant ist, sollte Temodal ohne Nahrung verabreicht werden.In klinischen Studien wurde Temodal auf nüchternen Magen verabreicht.DistributionDie Plasmakonzentrationen steigen dosisabhängig an. Temozolomid weist eine niedrige Plasmaproteinbindung auf (10-20%); eine Wechselwirkung mit Stoffen, die eine stärkere Plasmaproteinbindung eingehen, wird daher nicht erwartet. PET Studien am Menschen und präklinischen Daten zufolge passiert Temozolomid rasch die Blut-Hirn-Schranke und liegt in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) vor. Die Konzentrationen betragen beim Menschen ca. 30% (basierend auf der AUC von Temozolomid) der Plasmakonzentrationen. Diese Daten stimmen mit denjenigen aus Tierversuchen überein.MetabolismusBei physiologischem pH wird Temozolomid zum aktiven Metaboliten Monomethyl-triazenoimidazol-carboxamid (MTIC) hydrolysiert. Dieser Umbau erfolgt nicht enzymatisch-metabolisch, im Unterschied zu Dacarbazin, welches metabolisch in der Leber zum MTIC aktiviert wird. MTIC wird zu Temozolomidsäure oder zu inaktivem AIC (5-Aminoimidazol-4-carboxamid) abgebaut, das auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Temozolomid und MTIC werden beide kaum enzymatisch metabolisiert.EliminationTemozolomid wird hauptsächlich renal ausgeschieden mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 1,8 h. Nach oraler Anwendung können ungefähr 5-10% der Dosis im Verlauf von 24 Stunden unverändert im Urin nachgewiesen werden; der Rest wird als Temozolomidsäure, 5-Amino-imidazol-4-carboxamid (AIC) oder nicht­identifizierte polare Metaboliten ausgeschieden. Nach oraler Applikation von 14C-markiertem Temozolomid betrug die mittlere fäkale Exkretion von 14C über 7 Tage 0,8% der verabreichten Dosis.Kinetik spezieller PatientengruppenDie Auswertung der Populationspharmakokinetik von Temozolomid ergab, dass die Plasmaclearance von Temozolomid unabhängig ist von Lebensalter, Nierenfunktion oder Raucherstatus.In einer separaten pharmakokinetischen Studie waren die pharmakokinetischen Plasmaprofile bei Patienten mit geringer bis mässiger Leberfunktionsstörung vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Leberfunktion.Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Niereninsuffizienz und schwerer Leberinsuffizienz vor.Kinder: Kinder haben bei vergleichbaren Dosen eine höhere AUC als Erwachsene.Präklinische DatenTemozolomid weist bei der Ratte und dem Hund eine stärkere Toxizität auf als beim Menschen und die klinische Dosierung entspricht annähernd der minimalen letalen Dosis bei Ratten und Hunden. Eine dosisabhängige Verminderung der Leukozyten- und Thrombozytenzahl scheint ein empfindlicher Indikator für Toxizität zu sein. Einzelzyklus-Toxizitätsstudien (Anwendung über 5 Tage, therapiefreier Zeitraum von 23 Tagen) sowie drei- und sechszyklische Toxizitätsstudien wurden bei Ratten und Hunden durchgeführt. Die primären Zielorgane für Toxizität waren das Knochenmark, das lymphoretikuläre System, die Hoden und der Gastrointestinaltrakt; bei höheren Dosierungen, die bei 60% bis 100% der getesteten Ratten und Hunde tödlich waren, trat eine Degeneration der Netzhaut auf. Die meisten toxischen Wirkungen zeigten Anzeichen einer Reversibilität, mit Ausnahme der Nebenwirkungen auf die männliche Reproduktionsfähigkeit und die Degeneration der Netzhaut. Da jedoch die Dosen, die eine Degeneration der Netzhaut verursachten, im letalen Dosisbereich lagen und keine vergleichbaren Auswirkungen in klinischen Studien beobachtet wurden, wird dieser Befund nicht als klinisch relevant erachtet.Temozolomid ist ein embryotoxisches, teratogenes und genotoxisches Alkylanz.Eine Vielzahl an Neoplasmen, einschliesslich Mammakarzinom, Keratoakanthom der Haut sowie Basalzelladenom, wurde in der Studie mit sechs Therapiezyklen bei Ratten beobachtet, während keine Tumore oder präneoplastischen Veränderungen in den Studien mit Hunden beschrieben wurden. Ratten scheinen besonders empfindlich auf die onkogenen Wirkungen von Temozolomid zu reagieren, mit dem Auftreten erster Tumore innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn. Diese Latenzzeit ist selbst für ein Alkylanz sehr kurz.Die Ergebnisse des Ames/Salmonella-Tests sowie des Chromosomenaberrationstests an Humanlymphozyten aus dem Peripherblut (HPBL) zeigten einen positiven mutagenen Effekt.Die intravenöse Darreichungsform erzeugte sowohl bei Kaninchen als auch bei Ratten eine lokale Reizung an der Injektionsstelle. Die Reizung war vorübergehend und nicht mit bleibenden Gewebeschäden assoziiert.Sonstige HinweiseInkompatibilitätenDa keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Temodal Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt oder über den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.HaltbarkeitKapseln:Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.Zubereitete Lösung: Nach der Zubereitung wurde die chemische und physikalische Stabilität für den Gebrauch für 14 Stunden (einschliesslich der Infusionsdauer) bei 25 °C gezeigt.Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unverzüglich angewendet werden. Wird es nicht unverzüglich angewendet, liegt die Verantwortung für die Lagerungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Dabei sollten 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschritten werden, ausser wenn die Herstellung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt ist.Besondere LagerungshinweiseArzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.Kapseln: Zwischen 2-30 °C lagern.Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.Hinweise für die HandhabungKapseln:Die Kapseln nicht öffnen. Bei Beschädigung einer Kapsel darf der Pulverinhalt nicht mit der Haut oder mit Schleimhäuten in Berührung gebracht werden und nicht eingeatmet werden. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die betroffene Stelle mit Wasser zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung:Bei der Handhabung von Temodal, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen. Die Verwendung von Handschuhen und die Anwendung aseptischer Techniken sind notwendig. Falls Temodal mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt, muss es sofort gründlich mit Wasser und Seife abgewaschen werden.Jede Durchstechflasche muss mit 41 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke zubereitet werden. Die hergestellte Lösung enthält 2,5 mg/ml Temozolomid. Die Durchstechflaschen sind sanft zu schwenken und dürfen nicht geschüttelt werden. Die Lösung muss kontrolliert werden und Durchstechflaschen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden. Jeder Durchstechflasche ist ein Volumen von bis zu 40 ml der hergestellten Lösung entsprechend der verordneten Gesamtdosis zu entnehmen und in einen leeren 250 ml PVC-Infusionsbeutel zu transferieren. Studien mit nicht-PVC-Beuteln wurden nicht durchgeführt. Der zur Infusionspumpe führende Infusionsschlauch muss mit dem Beutel verbunden, das Infusionssystem entlüftet und dann verschlossen werden. Temodal 2,5 mg/ml darf nur als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten angewendet werden.Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt oder gleichzeitig über den gleichen intravenösen Zugang infundiert werden.Dieses Arzneimittel ist zur einmaligen Verwendung vorgesehen. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist fachgerecht zu entsorgen.Zulassungsnummer54577, 60388 (Swissmedic).ZulassungsinhaberinMSD MERCK SHARP & DOHME AG, Luzern.